La covid-19 y sus inciertas vacunas, por Luis Palomo y Miguel Ángel Martín

La efectividad de la vacunación sistemática infantil está fuera de toda duda. No existe en medicina preventiva otra medida tan eficaz, eficiente y segura como esta vacunación [1]. Ahora bien, no todas las vacunas son iguales. Su eficacia depende de su calidad, y su efectividad de la accesibilidad poblacional (disponibilidad, precio, etc.), de su aceptabilidad social, de la prevalencia de la enfermedad, etc. España, con una sostenida política basada en la recomendación, alcanza coberturas infantiles superiores al 90%. La influencia de los denominados antivacunas es anecdótica. Las ocasionales insuficientes coberturas se deben, sobre todo, a mala accesibilidad de poblaciones marginales, a deficiencias en la composición antigénica, o a efectos adversos de algunas (tos ferina, por ejemplo). 

Más problemas presentan las nuevas vacunas que se ofrecen, porque todavía se desconoce el valor de la inmunidad natural o porque su efectividad y su fundamento científico son débiles (gripe, virus del papiloma humano, herpes zoster; ahora covid-19).

Seguramente todos los médicos y profesionales sanitarios del Sistema Nacional de Salud son fervientes partidarios de las vacunaciones sistemáticas de la infancia y de algunas de las vacunaciones ocasionales. Pero las vacunas, además de ser un bien colectivo muy barato y efectivo, también son un negocio, a veces con dudoso beneficio social, lo que despierta críticas dentro del propio sector sanitario con posturas frecuentemente encontradas, generalmente alejadas de un debate científico riguroso, respetuoso y desapasionado. También la población manifiesta sus dudas. ¿Cómo se entiende si no que según el barómetro de noviembre del CIS el 47 % de la población manifieste reticencias a vacunarse de la covid-19?

El desarrollo de un nuevo medicamento o de una nueva vacuna debe completar una serie de fases bien establecidas en el método científico, mediante procedimientos normalizados sucesivos aceptados por el canon occidental. Finalizado el proceso se obtendrá una medida del grado de asociación (no necesariamente relación causa-efecto) de la vacuna con los beneficios observados, con los riesgos, los inconvenientes y los costes, lo que inclinará la balanza a favor o en contra de la eficacia de la misma. La última fase, la publicación en prestigiosas revistas, con rigurosos criterios de valoración de los manuscritos (evaluación por pares), abre el camino de la vacuna o del medicamento a la aprobación para su uso por las agencias evaluadoras y a su aceptación y difusión entre los profesionales de la salud.

En el caso de la pandemia por covid-19, debido a su gravedad y a la dimensión planetaria de la alarma social, las fases de elaboración de las vacunas se han reducido en el tiempo para obtenerlas cuanto antes, de manera que los datos conocidos hasta ahora son escasos e incompletos; algunos de ellos por filtraciones a la prensa del CEO de Pfeizer, que anunció una eficacia del 90 %. Estamos esperando que se publiquen datos en revistas científicas y que se hagan públicos los informes operativos correspondientes a los ensayos clínicos en marcha para las vacunas de Pfeizer-BioNTech, Moderna, Universidad de Oxford-AstraZeneca y Sputnik 5 del Instituto Gamaleya, que son las más nombradas. En internet se pueden seguir los datos de los protocolos de investigación proporcionados hasta ahora por los promotores [2].

En el momento actual, y a juzgar por el vertido de opiniones en internet y redes sociales, el catálogo de preguntas sobre las vacunas para la covid-19 tiende a infinito. Sin entrar a valorar aspectos de geopolítica vacunal, ni de economía, interesa sobre todo atender las dudas del clínico que tiene que recomendar y administrar la vacuna y las del paciente que ha de ponérsela, porque ponerse la vacuna es la única alternativa a la que nos conducen con determinación los gobiernos para “vencer al virus”. Estas son algunas:

• ¿Tan seguros están los gobiernos de la Unión Europea de la bondad de estas vacunas que ya han encargado millones de dosis; 80 millones España?
• ¿Tan seguros están los gobiernos de que dichas vacunas serán aprobadas por los organismos apropiados, la Agencia Europea del Medicamento, la AEMPS española, etc.?
• ¿Se van a administrar indistintamente una u otras vacunas porque son equivalentes en resultados; y son válidas para cualquier grupo de población?
• ¿Los gobiernos tienen la certeza de que las vacunas son seguras, de que no se producirá administrándolas más daño que el beneficio que se pretende, teniendo en cuenta que se pondrán a personas sanas?
• ¿Qué argumentos piensa emplear el gobierno español para convencer a las personas remisas a vacunarse de que les conviene hacerlo?

La hiperinformación que acompaña a la pandemia incluye a las vacunas en proyecto, lo que no significa que esa información reúna los estándares de rigor científico adecuados. En prensa general han aparecido extensos artículos que explican el mecanismo de acción de las vacunas basadas en ARN [3] y opiniones de toda clase de expertos; muchas opiniones y muchos expertos y no todas coincidentes. Por ejemplo, Fauci afirmó que los resultados de la vacuna de Moderna eran impresionantes; Lipkin [4] afirmaba en una entrevista: “Los datos de las vacunas basadas en ARN mensajero de Moderna y Pfizer son asombrosos”; Haseltin explicaba en Forbes que los ensayos de las principales vacunas están diseñados para ser exitosas, aunque la relevancia clínica obtenida sea mínima, y manifestaba su estupor de que los organismos competentes (CDC, NIH, NIAID) contemplaran aprobar vacunas que se administrarán a cientos de millones de personas con tan pírricos resultados. La eficacia de una vacuna se demuestra mediante grandes ensayos clínicos durante varios años. Las compañías farmacéuticas tienen la intención de hacer ensayos que van desde treinta mil a sesenta mil participantes. Esta escala de estudio sería suficiente para analizar la eficacia de la vacuna. 

La primera sorpresa encontrada en una lectura detallada de los protocolos revela que cada estudio tiene la intención de completar análisis provisionales y primarios que a lo sumo incluyen 164 participantes [5]. Se han publicado artículos explicando las características de estas vacunas basadas en material genético, haciendo notar riesgos con experiencias similares anteriores [6]. Los datos de efectividad difundidos por AstraZeneca se basaban en el subgrupo de edad de menores de 55 años, por lo que el laboratorio anuncia que realizará un estudio adicional para validar esos datos de eficacia [7]. La eficacia del 90% difundida por Pfizer de su vacuna fue matizada. Si bien es cierto que la eficacia es del 90% en términos relativos, la reducción absoluta del riesgo para prevenir un caso leve de covid-19 (PCR positiva y síntomas como fiebre o tos) es del 0,36 %. Es decir, que hay que vacunar a 279 personas para prevenir un caso leve, exponiendo a las otras 278 personas a posibles efectos adversos sin obtener ningún otro beneficio adicional demostrable.

De manera más rigurosa se ha revisado lo que se sabe sobre las respuestas inmunes humorales y celulares humanas en el síndrome respiratorio por coronavirus y la relación de este conocimiento con las vacunas covid-19 actualmente en ensayos clínicos en fase 3. Aun queda mucho por saber sobre la inmunidad protectora inducida por las vacunas y la duración de la misma. Probablemente serán necesarias varios tipos de vacunas según la población diana: inmunodeprimidos, niños, embarazadas, mayores de 65 años (que son precisamente los grupos de población que no se incluyen en los ensayos clínicos en marcha). También la inmunidad innata podría tener un papel protector,  así como  la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola, o como la BCG, que podrían provocar inmunidad entrenada y conferir protección contra la covid-19. En definitiva, hay dudas a resolver y se deben arbitrar vías específicas para grupos concretos de población y, por lo tanto, realizar investigaciones sobre estas cuestiones [8]. 

En este sentido, la prestigiosa revista sobre medicamentos Prescrire advierte también, más allá de las notas de prensa de los respectivos laboratorios, de la escasa información disponible relevante para responder a una serie de preguntas básicas sobre los objetivos y el diseño de los ensayos, los efectos adversos de las vacunas, y sobre cuestiones referidas a la fiabilidad y transparencia de los resultados que se presenten [9].

El objetivo de una vacuna debería ser, por un lado, evitar que las personas enfermen gravemente y/o mueran de la enfermedad contra la que se vacuna y, por otra parte, interrumpir o dificultar la cadena de transmisión de la enfermedad.

En estos artículos, P. Doshi [10,11] cuestiona la validez del diseño de los ensayos clínicos de las vacunas anti-covid-19 y, tras revisar los protocolos publicados, extrae las siguientes conclusiones:

• Ninguno de los ensayos actualmente en curso está diseñado para detectar una reducción estadísticamente significativa de cualquier evento grave provocado por la covid-19, como ingresos hospitalarios, ingresos en UCI o muertes. Tampoco están diseñados para determinar si las vacunas pueden interrumpir la cadena de transmisión del virus. 
• En todos los ensayos la variable principal es la detección de covid-19 sintomático de cualquier gravedad. Por tanto, la existencia de una PCR positiva junto con síntomas leves, como tos o fiebre, cumplen con la definición de criterio de valoración principal. En los ensayos de Pfizer y Moderna, por ejemplo, las personas con solo tos y una PCR positiva contabilizarían como un evento.
• Los análisis finales de eficacia se han planificado después de que ocurran solo de 150 a 160 eventos de covid-19 sintomático, independientemente de la gravedad de la enfermedad (con una media de más de 30.000 pacientes/ensayo). Además, la mayoría de los ensayos han especificado la realización de, al menos, un análisis intermedio que permitiría terminar el estudio con incluso menos datos acumulados. 
• Las agencias reguladoras no solo han aceptado estos criterios de valoración, sino que han pre-especificado el criterio de "éxito" de las vacunas como el de conseguir una eficacia del 50% frente a la variable principal (con un intervalo de confianza que incluye una eficacia tan baja como del 30%). Además, teniendo en cuenta que se hace referencia a reducciones del riesgo relativo, será importante evaluar la reducción del riesgo absoluto y calcular los NNT (número necesario de pacientes a tratar) para poder evaluar los perfiles de riesgo-beneficio en poblaciones sanas. 
• Los cálculos del tamaño de muestra se han basado en la expectativa de tasas de eventos esperados muy bajas en el brazo de los grupos control, alrededor del 1% al año. Si estas predicciones se cumplen, el 99% de los participantes que reciben un placebo no desarrollarán covid-19 sintomático durante el próximo año, lo que se traducirá en unos NNT muy altos (habrá que vacunar, exponiendo a los riesgos de eventos adversos, a un número muy elevado de personas para prevenir un caso sintomático de cualquier gravedad (incluyendo los casos leves). Estas suposiciones de baja tasa de eventos en el grupo control nos permite intuir que las vacunas se están probando principalmente en personas con bajo riesgo de contraer covid-19 (personas jóvenes adultas y sanas) y por tanto pueden no ser representativas de las poblaciones prioritarias para recibir una vacuna cuando sea aprobada (ancianos, enfermos crónicos, etc.).
• Si los ancianos frágiles, que son los más susceptibles de enfermar gravemente por covid-19, no están presentes en los ensayos en cantidad suficiente para determinar si el número de casos se reduce en este grupo, puede haber poca base para suponer algún beneficio en términos de ingresos hospitalarios o mortalidad. Cualquiera que sea la reducción de casos que se observe en la población general del estudio (la mayoría de los cuales pueden ser adultos sanos) no es directamente extrapolable a la subpoblación de ancianos frágiles y, por tanto, es posible que se salven pocas vidas. 
• La mayoría de los ensayos no incluyen niños ni adolescentes y ninguno incluye personas inmunodeprimidas, ni mujeres embarazadas o en período de lactancia, por lo que los resultados obtenidos son difícilmente extrapolables a estas poblaciones.
• Tampoco queda claro si la seguridad de las vacunas se está evaluando correctamente pues resulta prácticamente imposible evaluar los efectos adversos que aparecen a medio y largo plazo en unos ensayos con una duración tan limitada.

El autor advierte, con el objeto de no repetir los mismos errores, que sesenta años después de que la vacunación contra la gripe se recomendara de forma rutinaria para las personas de 65 años o más en Estados Unidos, todavía no sabemos si la vacunación reduce la mortalidad, ya que nunca se han realizado ensayos aleatorizados al respecto.

En la historia reciente de las vacunas hay ejemplos de efectos adversos importantes que invitan a la prudencia, como los casos de narcolepsia en niños vacunados contra la gripe en Finlandia con la vacuna Pandemix durante la epidemia de 2009-2010 [12]. Esta asociación se corroboró con el análisis de incidencia de narcolepsia en el resto de Europa entre los años 2000-2010 y probablemente fue debido a un proceso de fabricación defectuoso y al coadyuvante AS03 [13]. 

Al igual que la precipitación pudo tener funestas consecuencias con los tratamientos experimentales administrados durante la primera ola de la pandemia (y en menor medida en la segunda), también es difícil conocer los efectos de una vacuna nueva en plazos tan cortos de tiempo. Un caso conocido es el de la gripe porcina de 1976 en EEUU, en el que la vacuna mató a más personas que la anunciada epidemia. Entre octubre de 1976 y enero de 1977 cuarenta millones de ciudadanos fueron vacunados contra la gripe del cerdo, como respuesta a un programa nacional de inmunización lanzado en función de la predicción de una inminente epidemia; durante el mismo período se diagnosticaron más de 500 casos del síndrome de Guillain-Barré en sujetos inmunizados, que originaron 25 muertes. La anunciada pandemia nunca llegó a producirse y el programa se suspendió [14]. 

Ahora sí tenemos una grave pandemia pero, como en el caso de la gripe porcina, también estamos a merced de eventos impredecibles, por eso es necesario atemperar los riesgos en salud pública. Hay que tener en cuenta que la vacuna se administrará a personas sanas y que no debemos producir más daño del que se intenta evitar (principio de no maleficencia). Hasta ahora, las vacunas en pruebas sólo han demostrado eficacia para prevenir enfermedades leves en los grupos de población menos vulnerables y el tiempo de seguimiento es demasiado corto como para apreciar aquellos efectos adversos que aparecen en el medio o largo plazo. Además, en España no se dispone de una política de compensación por los daños que pudieran ocurrir, como si tienen en otros países [15]. Tampoco está clara la responsabilidad patrimonial y legal a la que estarán sometidos los laboratorios fabricantes, al contrario: la industria farmacéutica quiere blindarse de eventuales indemnizaciones ante la aparición de efectos adversos tras su administración a los ciudadanos, y las multinacionales quieren que en Europa sean los gobiernos quienes que asuman ese riesgo [16].

Acogerse al principio de precaución ante la extensión y gravedad de la pandemia puede ser el asidero del gobierno para animar la vacunación. Aún así, el gobierno debe tener en cuenta que una condición admitida del principio de precaución es la inversión de la responsabilidad, o de cambio en el peso de la prueba. Según esta condición, no es necesario probar que algo (la vacuna) conlleva riesgo, sino que ese algo no lo conlleva; o que no existen alternativas más seguras. Y debe ser quien promueve la medida quien asuma la inversión de la carga de la prueba, es decir, la responsabilidad de demostrar que una acción no conlleva riesgo, o que no hay acciones con menor riesgo que la acción propuesta [17]. ¿Es menos arriesgado exponerse a la vacuna que exponerse a la enfermedad? ¿Para cualquier grupo de edad?

Ante tantas dudas sobre estas vacunas, compartidas también por casi la mitad de la población, el dilema para el médico que pasa consulta todos los días estriba en qué información dar cuando el paciente pregunte ¿usted qué me aconseja? ¿Debe responder aludiendo simplemente a las recomendaciones oficiales, lo que dice la autoridad competente, o debe trasladar al paciente sus propias incertidumbres?

Luis Palomo Cobos
Médico de familia, centro de Salud “Zona Centro”. Cáceres.

Miguel A. Martín de la Nava.
Farmacéutico. Subdirección de Gestión Farmacéutica. Servicio Extremeño de Salud. Mérida.

 

 

Referencias bibliográficas

[1] Palomo L. La efectividad de las vacunaciones sistemáticas en España. Aten Primaria,1991;8:503-8. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1751733/

[2] RIAT. Covid-19 vaccine trials protocols and other study documents. Disponible en: https://restoringtrials.org/2020/09/18/covid19trialprotocolandstudydocs/

[3] ARN, la molécula que puede sacarnos de esta pandemia. EL PAÍS, 29-11-2020. Disponible en: https://elpais.com/ciencia/2020-11-28/arn-la-molecula-que-puede-sacarnos-de-esta-pandemia.html

[4] “Este virus va a seguir entre nosotros para siempre”. EL PAÍS, 26-11-2020. Disponible en: https://elpais.com/ciencia/2020-11-25/este-virus-va-a-seguir-entre-nosotros-para-siempre.html

[5] Covid-19 Vaccine Protocols Reveal That Trials Are Designed To Succeed. Forbes, 23-9-2020. Disponible en: https://www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2020/09/23/covid-19-vaccine-protocols-reveal-that-trials-are-designed-to-succeed/?sh=6104b3a05247

[6] Vacunas contra la covid que contienen material genético, por Juan Gérvas. Blog Salud, Dinero y Atención Primaria, 25-11-2020. Disponible en: http://saludineroap.blogspot.com/2020/11/vacunas-contra-la-covid-que-contienen.html#more

[7] AstraZeneca hará un estudio adicional para validar la eficacia de su vacuna. Diario Médico, 27-11-2020. Disponible en: https://www.diariomedico.com/farmacia/empresas/astrazeneca-hara-un-estudio-adicional-para-validar-la-eficacia-de-su-vacuna.html

[8] Gregory A. et al. SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates. Lancet 2020; 396: 1595–606. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32137-1

[9] Évaluation des vaccins covid-19: des questions à se poser. Prescrire, 20 novembre 2020. Disponible en: https://www.prescrire.org/fr/203/1845/60496/0/PositionDetails.aspx

[10] Doshi P. Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ 2020; 371:m4037. https://doi.org/10.1136/bmj.m4037

[11] Doshi P. Covid-19 vaccine trial protocols released. BMJ 2020;371:m4058.  https://doi.org/10.1136/bmj.m4058

[12] Nohynek H. et al. (2012) AS03 Adjuvanted  AH1N1  Vaccine  Associated  with  an Abrupt  Increase  in  the Incidence of Childhood  Narcolepsy  in  Finland. PLoS ONE 7(3): e33536. https://doi:10.1371/journal.pone.0033536

[13] Wijnans L. et al. The incidence of narcolepsy in Europe: Before, during, and after the influenza A(H1N1) pdm09  pandemic and vaccination campaigns. Vaccine 31 (2013) 1246– 1254. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X12017823?via%3Dihub

[14] Tuells J. La gripe del cerdo (1976): cuando el pánico y la política toman las decisiones. Vacunas. 2007;8(2):119-125. Disponible en: https://www.vacunas.org/el-asunto-de-la-gripe-del-cerdo-1976-cuando-el-panico-y-la-politica-toman-las-decisiones-histp/

[15] Tuells J. Razones para un programa de compensación de daños por acontecimientos adversos relacionados con vacunas en España. Med Clin (Barc). 2013; 140(12):554–557. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.01.043

[16] Los laboratorios quieren que Sanidad indemnice si hay daños por la vacuna del Covid. Cinco Días, 9-8-2020. Disponible en: https://cincodias.elpais.com/cincodias/2020/08/07/companias/1596824071_284665.html

[17] Palomo L. La utilización racional del principio de precaución en clínica y en salud pública. https://es.slideshare.net/galoagustinsanchez/utilizacin-racional-del-principio-de-precaucin-en-clnica-y-sp-palomo

 

Para suscribirte al blog, escribe tu dirección de correo en el siguiente recuadro:


Tras escribirla, clica en "Suscribirse". Recibirás enseguida en tu correo un mensaje de confirmación de FeedBuner. Si no aparece en la bandeja de entrada, mira en otras bandejas (spam, por ejemplo). Es imprescindible responder a dicho correo de confirmación para estar correctamente suscrito.