Como vimos en un texto previo (aquí y aquí), el cáncer de pulmón es uno de los cánceres más comunes y la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo.
La prevención primaria, más que el cribado (prevención secundaria), es la estrategia más eficaz para reducir la carga del cáncer de pulmón a largo plazo, siendo la promoción del abandono del hábito de fumar esencial, ya que se cree que fumar cigarrillos es la causa del 85 al 90% de todos los casos de cáncer de pulmón (1).
Las estimaciones de reducción del riesgo de cáncer al dejar de fumar varían del 20 al 90%. La reducción del riesgo de cáncer de pulmón se hace evidente dentro de los 5 años con una disminución progresiva asociada con una mayor duración de la abstinencia. El beneficio en la mortalidad por dejar de fumar se ilustró en una encuesta de antecedentes de tabaquismo en aproximadamente 200,000 hombres y mujeres. Los adultos que dejaron de fumar ganaron entre 6 y 10 años de esperanza de vida, dependiendo de la edad de abandono (2).
Dejar de fumar puede ser beneficioso incluso entre los pacientes que han sido tratados por cáncer de pulmón. En una revisión sistemática con metanálisis, los pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana que fuman de forma continua se asociaron con una mayor probabilidad de mortalidad por todas las causas, recurrencia del tumor y desarrollo de un segundo tumor primario (2,3).
Teniendo esto en cuenta, resulta llamativo que la inversión económica en muchos casos tiende a estar muy desequilibrada a favor de la inversión en equipos de alta tecnología, en lugar de reforzar la prevención y promoción de la salud, como ocurre en el caso del uso de los capitales del fondo europeo Next Generation EU, vehiculizado por ejemplo en el caso navarro mediante el Plan Reactivar Navarra, donde se dedican en términos absolutos más de 15 millones de euros para inversión en alta tecnología (INVEAT), a diferencia de los poco más de 50.000 euros para la prevención y promoción de la salud o los casi 270.000 euros destinados a la formación de profesionales sanitarios entre cuyos objetivos destaca el disponer de información en la Estrategia en Cáncer del SNS para evaluar y definir prioridades en este sentido.
Como comentábamos, un alto porcentaje de cáncer de pulmón ocurre en ex fumadores, ya que el riesgo de cáncer de pulmón no disminuye durante muchos años después de dejar de fumar (1). Dados estos hechos, muchos paneles de expertos han recomendado ampliamente el cribado del cáncer de pulmón desde 2014 para los grupos de riesgo que cumplen con parámetros demográficos y de tabaquismo específicos (por ejemplo, a fumadores y exfumadores de 55 a 74 años que hubieran fumado un paquete diario al menos durante 30 años). Sin embargo, el cribado del cáncer de pulmón se ha adoptado de manera escasa, siendo Croacia (que figura entre los países europeos de mayor incidencia de cáncer de pulmón) el primer país europeo en implementar de forma dirigida un programa de cribado en octubre de 2020. Son varios los países europeos que están ejecutando estudios piloto al respecto (4, 5), entre los cuales figura España, impresionando que su implantación en nuestro territorio es una simple cuestión de tiempo.
Repasando ciertos aspectos epidemiológicos, algunos estudios sugieren que, para cualquier nivel de tabaquismo, las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer que los hombres (1). De ahí que Francia, quien en 2016 consideraba que el conocimiento disponible entonces era aún incompleto e insuficientemente sólido para implementar un cribado sistemático y organizado, haya lanzado un programa piloto tras actualizar sus recomendaciones en 2021, denominado CASCADE, centrando el cribado únicamente en mujeres fumadoras, con intención de explorar las diferencias de género reveladas en el estudio de NELSON, que mencionaremos más adelante. No deja de resultar llamativo que, para hacer más atractiva la campaña, se detalla que “este escáner permitirá detectar varias patologías vinculadas o favorecidas por el tabaco: cáncer de pulmón precoz pero también enfermedad coronaria, enfisema u osteoporosis.”
Folleto publicitario de la campaña de reclutamiento de pacientes del estudio piloto CASCADE para el cribado de cáncer de pulmón de la Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP). Tomado de: https://www.aphp.fr/actualite/depistage-du-cancer-du-poumon-par-scanner-faible-dose-lap-hp-lance-letude-pilote-cascade
El resultado clínico del cáncer de pulmón de células no pequeñas (el tipo más común) está directamente relacionado con el estadio en el momento del diagnóstico. En éste, el 75% de los pacientes con cáncer de pulmón presentan síntomas debido a una enfermedad metastásica o local avanzada que no se puede curar. A pesar de los avances en la terapia, las tasas de supervivencia a 5 años promedian aproximadamente el 18 % para todas las personas con cáncer de pulmón (1,6).
Potenciales beneficios del cribado en cáncer de pulmón
Varias características del cáncer de pulmón sugieren que el cribado debería ser eficaz: su alta morbilidad y mortalidad (75% no curables en el momento del diagnóstico clínico), su prevalencia significativa (del 0,5 al 2,2%), el disponer de factores de riesgo identificados que permiten la detección dirigida a individuos de alto riesgo como población diana, una fase preclínica prolongada para algunos tipos de cáncer de pulmón y la evidencia de que la terapia es más efectiva en las fases tempranas de la enfermedad.
El potencial del cribado para detectar cánceres tempranos puede aumentar la tasa de curación global y permitir una resección quirúrgica más limitada para lograr la curación. Sin embargo, para lograr estos objetivos el cribado debe llevarse a cabo en el contexto de un programa multidisciplinario para garantizar su correcta puesta en marcha, seguimiento y abordaje.
El éxito del cribado del cáncer de pulmón se puede evaluar utilizando varias medidas de resultado, incluidas las tasas de detección del cáncer, el estadio en el momento de la detección, la supervivencia, la mortalidad específica de la enfermedad y la mortalidad global. Desafortunadamente, ni el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico ni la supervivencia a los 5 años son parámetros adecuados para evaluar los programas de cribado, ya que ambos son susceptibles de conducir y prolongar el sesgo de duración de enfermedad, como ya explicamos en la primera parte de este texto. Para una enfermedad letal como el cáncer de pulmón, que requiere procedimientos invasivos para la detección y el tratamiento, los resultados más importantes a evaluar son la mortalidad global y específica de la enfermedad.
La participación en el cribado del cáncer de pulmón también puede tener un efecto positivo en las tasas de abandono del hábito tabáquico. Varios estudios encontraron que la participación en un ensayo controlado aleatorizado de cribado de cáncer de pulmón con tomografía computarizada de baja dosis (LDCT, por sus siglas en inglés) se asoció con un impacto favorable en las tasas de abandono del hábito de fumar. Sin embargo, los resultados son variables en cuanto a si las tasas de abandono favorables se asociaron con la invitación a participar en un ensayo, ser cribado en lugar de estar en el grupo de control u obtener resultados más o menos favorables en el cribado (1).
Potenciales daños del cribado
La detección del cáncer de pulmón mediante LDCT expone a los participantes a efectos físicos y psicológicos adversos, aunque en su gran mayoría estén libres de enfermedad (6).
Alrededor del 90% de las imágenes de nódulos en TC son falsos positivos
En uno de los ensayos clínicos de referencia sobre el tema abordado que detallaremos más adelante, el National Lung Screening Trial (NLST), entre los resultados anormales entre más de 53.000 individuos de alto riesgo asignados aleatoriamente a una exploración mediante LDCT o a una radiografía de tórax, el 96 % fueron falsos positivos, es decir, no condujeron a un diagnóstico de cáncer de pulmón y su descubrimiento implicó exploraciones e intervenciones innecesarias. De hecho, el 11 % de los resultados positivos condujeron a un estudio invasivo. En casi la mitad de los casos de falsos positivos, esto condujo a una tomografía computarizada de tórax "clásica" (con mayor dosis de radiación) (1,6).
En Francia, un ensayo evaluó el número de falsos positivos del cribado mediante LDCT. Entre los 336 participantes que realizaron la prueba radiológica, se encontró un nódulo con un diámetro mayor o igual a 5 mm en 81 de ellos (24%). Después de exploraciones adicionales, casi el 90% de estos nódulos fueron lesiones benignas (7).
Otro estudio, de cohortes, evaluó la cantidad de falsos positivos del cribado con LDCT en 21.136 participantes. Entre los 3396 participantes con una tomografía computarizada anormal con un nódulo con un diámetro mayor o igual a 5 mm (16 % de los participantes), 119 participantes (es decir, el 4 % de los participantes con un nódulo) en realidad tenían un cáncer diagnosticado en el año siguiente. El 96% restante se consideraron lesiones benignas. Entre los 838 participantes con nódulo de diámetro mayor o igual a 9 mm, 87% fueron consideradas lesiones benignas (8).
Exploraciones diagnósticas invasivas
Las posibles consecuencias de evaluar hallazgos que se definen como anómalos es que a menudo requieren una evaluación adicional, aun siendo finalmente en su mayoría lesiones benignas, pudiendo implicar pruebas diagnósticas invasivas como una biopsia mediante punción y/o cirugía, broncoscopia, toracoscopia, mediastinoscopia o toracotomía, con morbilidad y mortalidad asociadas (1, 6). En el ensayo NLST, el 3 % de los participantes en el grupo de LDCT se sometió a exploración quirúrgica; aproximadamente en una cuarta parte la lesión resultó ser benigna. Aproximadamente el 1,5% de todos los participantes sufrió una complicación después de un examen invasivo (9). Esto es vital si tenemos en cuenta que los datos del mundo real han mostrado una mayor tasa de falsos positivos en comparación con las cohortes del ensayo (10).
Exposición a la radiación
La radiación de las imágenes en serie en un programa de detección precoz puede aumentar de forma independiente el riesgo de desarrollar cánceres, incluido el cáncer de pulmón (1). Dado que el cribado generalmente se realiza en varias rondas y los estudios positivos requieren una evaluación adicional, la dosis de radiación acumulada también es importante. En un análisis secundario de un programa de cribado de LDCT para fumadores asintomáticos de alto riesgo de 50 años o más que fueron evaluados al menos una vez al año, la dosis de radiación efectiva acumulada media estimada después de 10 años de cribado fue de 13,0 milisieverts (mSv) para mujeres y 9,3 mSv para hombres (a). Se estimó que por cada 108 cánceres de pulmón descubiertos mediante cribado, la radiación induciría un caso de cáncer (1).
(a): Para LDCT, la dosis de radiación efectiva estimada es de 1,4 mSv en comparación con las dosis de radiación efectiva promedio de 7 a 8 mSv para una TC de tórax de diagnóstico de dosis estándar y 0,1 mSv para una radiografía de tórax (posterior-anterior [PA] y lateral)
En el ensayo NLST, la irradiación se estimó en promedio en 8 mSv cada 3 años en personas examinadas con escáneres de dosis baja, teniendo en cuenta imágenes de diagnóstico adicionales. Según extrapolaciones, esa exposición es la causa de muerte por cáncer inducido por radiación en una de cada 2.500 personas examinadas (11).
Angustia del paciente
El seguimiento prolongado de los nódulos, que a menudo dura varios años, puede causar ansiedad relacionada con el miedo a tener cáncer de pulmón. Pocos ensayos han evaluado el sufrimiento del paciente con el cribado mediante LDCT. Una revisión sistemática de 2014 de cinco ensayos aleatorizados y un estudio de cohortes encontró que el cribado con LDCT puede estar asociado con malestar psicológico a corto plazo, pero no afectó a la angustia, la preocupación o la calidad de vida relacionada con la salud. Los resultados falsos positivos se asociaron con aumentos a corto plazo de la angustia (1).
Sobrediagnóstico
Hablamos de sobrediagnóstico de cáncer cuando el cribado conduce al diagnóstico de un tumor canceroso que nunca habría sido sintomático porque el paciente habría muerto antes de tener consecuencias clínicas, es decir, a aquellos cánceres identificados en el cribado que, de no haberse encontrado, no habrían afectado la morbilidad o la mortalidad durante la vida del paciente, probablemente porque dichas personas fallecerían por otras causas (6). Se podría esperar que el sobrediagnóstico tuviera un mayor impacto en los programas de cribado en los que los sujetos tienen un mayor riesgo de otras comorbilidades potencialmente mortales, como es el caso de los fumadores (1). El riesgo del sobrediagnóstico es exponer innecesariamente a los pacientes a los efectos adversos, a veces graves, de los tratamientos para estos cánceres.
Algunos cánceres de pulmón solo se descubren en la autopsia. En un estudio, alrededor del 15 % de los cánceres de pulmón observados en la autopsia nunca se habían manifestado clínicamente. Sin embargo, la TC de tórax parece ser incluso más eficaz que la autopsia para descubrir cánceres que no provocan manifestaciones clínicas (12). Los estudios observacionales de cribado del cáncer de pulmón con LDCT han estimado que el grado de sobrediagnóstico oscila entre el 13 y el 27% (1).
Aunque algunos ensayos aleatorizados demuestran que el cribado con LDCT puede reducir el cáncer de pulmón y la mortalidad por todas las causas, algunos cánceres detectados mediante cribado aún pueden representar un sobrediagnóstico y conducir a un tratamiento innecesariamente agresivo.
En el ensayo NLST, se diagnosticaron 1060 cánceres de pulmón en el grupo de cribado con TC de baja dosis, incluidos 649 mediante cribado, frente a 941 cánceres en el grupo de cribado mediante radiografía de tórax; es decir, 119 cánceres de pulmón adicionales diagnosticados en el grupo de cribado mediante LDCT (1). En otras palabras, aproximadamente el 18% de los cánceres detectados por LDCT (119/649) no habrían resultado en manifestaciones clínicas durante el seguimiento, ni habrían sido descubiertos por radiografía. Es probable que algunos de estos cánceres estén sobrediagnosticados (6).
Modalidades de cribado
No se recomienda la radiografía de tórax con o sin citología de esputo
Existen al menos siete ensayos clínicos controlados a gran escala (seis aleatorizados, uno no aleatorizado) de cribado mediante radiografía de tórax del cáncer de pulmón, ya iniciados en 1960. Ninguno de los ensayos aleatorizados ha demostrado un beneficio en la mortalidad para el cribado mediante radiografía de tórax; sin embargo, solo el ensayo de cribado de cáncer de próstata, pulmón, colorrectal y ovario (llamado ensayo PLCO), un gran ensayo aleatorizado (n = 154.942) que evalúa el impacto del cribado de varios tipos de cáncer en personas de 55 a 74 años incluido el cáncer de pulmón, comparó el cribado con la ausencia del mismo.
En dicho estudio el cribado consistió en una sola radiografía de tórax posterior-anterior (PA) realizada anualmente durante tres años, mientras que el grupo de control recibió la atención habitual, siendo los pacientes remitidos a su médico cuando la radiografía mostraba un nódulo, una masa, infiltrado u otra anomalía. La variable principal fue la mortalidad por cáncer de pulmón (6).
Después de 13 años de seguimiento, no hubo diferencias significativas en las tasas de incidencia de cáncer de pulmón entre los grupos de cribado y atención habitual (20,1 y 19,2 por 10.000 años-persona, riesgo relativo [RR] 1,05, IC del 95 % 0,98-1,12), y ninguna diferencia en las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón (RR 0,99, IC del 95%: 0,87 a 1,22) o el estadio de la enfermedad.
Solo aproximadamente el 20% de los cánceres en el grupo de cribado se detectaron mediante cribado. Por lo tanto, el cribado anual con radiografía de tórax, en comparación con la atención habitual, no redujo la mortalidad por cáncer de pulmón. Casi el 16 % de los participantes en el grupo de cribado tuvo un resultado falso positivo, es decir, una imagen anormal en la radiografía de tórax que no era cáncer de pulmón. La mayoría de estos resultados condujeron a exploraciones adicionales, de las cuales el 0,4% fueron causa de complicaciones, en particular: neumotórax, atelectasias e infecciones (6).
Conviene señalar que este estudio incluía hombres y mujeres en igual número, los participantes no eran específicamente de alto riesgo (solo el 51,6 % eran fumadores actuales o exfumadores) y los resultados de prevalencia del cribado se incluían en el ensayo y el análisis, lo que permite una verdadera comparación de cribado con no cribado.
Ya en 2007, una revisión sistemática realizada por un grupo de la Red Cochrane identificó siete ensayos comparativos, con un total de aproximadamente 245.600 fumadores y no fumadores, que evalúan el cribado del cáncer de pulmón mediante radiografías de tórax (con periodicidad variable de 4 a 12 meses según el ensayo) con o sin análisis citológico de esputo y un seguimiento que osciló entre 3 y 16 años (13). El metanálisis de estos ensayos no mostró una disminución estadísticamente significativa en la mortalidad por cáncer de pulmón en personas examinadas mediante radiografías de tórax (12, 14).
El metanálisis de los cuatro ensayos que compararon el cribado "intensivo" mediante radiografía de tórax cada 4 a 6 meses frente a un cribado menos intensivo mostró un aumento relativo del 11 % en la mortalidad por cáncer de pulmón en los grupos de cribado (RR: 1,11, intervalo de confianza del 95%: 1,00 a 1,23, p = 0,046) (13) . Los efectos deletéreos del tratamiento agresivo de tumores diagnosticados en estadios muy precoces, algunos de los cuales no habrían evolucionado, y el efecto cancerígeno de las radiaciones ionizantes recibidas durante el cribado son posibles causas que explican el aumento de la mortalidad que se presenta en los grupos de cribado “intensivo” (13, 15).
Tomografía computarizada (TC) de tórax de dosis baja
Los refinamientos de las técnicas de exploración por TC han llevado a la evaluación de la tomografía computarizada helicoidal de dosis baja (LDCT) para el cribado del cáncer de pulmón. Los nuevos escáneres de TC multidetector generan imágenes de alta resolución con una exposición a la radiación significativamente menor que la tomografía computarizada de tórax de diagnóstico (1).
Principales ensayos sobre el cribado de cáncer de pulmón
National Lung Screening Trial (NLST)
Se trata de un ensayo aleatorizado que comparó el cribado anual mediante LDCT con radiografía de tórax durante tres años en 53.454 personas de alto riesgo en 33 centros médicos de los EEUU (16). Los participantes eran adultos de 55 a 74 años de edad con antecedentes de al menos 30 paquetes-año de tabaquismo, e incluyeron fumadores actuales y aquellos que habían dejado de fumar dentro de los 15 años previos a la inclusión (1). El criterio de evaluación principal fue la mortalidad por cáncer de pulmón. Las muertes causadas por procedimientos diagnósticos o como resultado de complicaciones relacionadas con los tratamientos del cáncer se consideraron muertes por cáncer de pulmón. Una de las variables finales secundarias fue la mortalidad global.
Después de una mediana de seguimiento de 6,5 años, hubo 87 muertes menos por cáncer de pulmón en el grupo de LDCT, es decir, una mortalidad del 1,3 %, frente al 1,7 % en el grupo examinado mediante radiografías de tórax. Esto corresponde a una reducción relativa del 20% en el riesgo de morir por cáncer de pulmón (p = 0,004). El número de pacientes a cribar para evitar una muerte por cáncer de pulmón fue de aproximadamente 320 (6). La mortalidad general en el grupo examinado parecía más baja: 7 % versus 7,5 % en el grupo de control (p = 0,02).
El NLST demostró que el cribado con LDCT redujo la mortalidad en una población de alto riesgo (según la edad y los antecedentes de tabaquismo), en comparación con el cribado por radiografía (y por inferencia de los datos del ensayo PLCO, en comparación con la atención habitual).
El ensayo se detuvo de forma temprana después de que un análisis intermedio encontrara un beneficio estadísticamente significativo para la exploración con LDCT. En comparación con el grupo examinado con radiografías de tórax, hubo alrededor de 230 cánceres más diagnosticados en una etapa temprana (etapa I o II) en el grupo examinado LDCT, y alrededor de 120 cánceres menos diagnosticados en una etapa posterior (estadio III o IV) (6).
Los hallazgos positivos se definieron como un nódulo no calcificado ≥ 4 mm de diámetro en la LDCT o cualquier nódulo no calcificado en la radiografía, adenopatías o derrame pleural. Las exploraciones posteriores al descubrimiento de una imagen anormal no estaban fijadas por el protocolo del ensayo. En las tres rondas de cribado, el 24,2% de las exploraciones LDCT y el 6,9% de las radiografías resultaron anormales. La tasa acumulativa de resultados falsos positivos fue alta: 96,4 y 94,5 por ciento para LDCT y detección de radiografías, respectivamente. El seguimiento de los resultados falsos positivos quedó a discreción de la institución, el 90,4 y el 92,7% de los falsos positivos llevaron a al menos un procedimiento de diagnóstico, principalmente imágenes, pero incluida la cirugía en 297 pacientes que se sometieron a una LDCT y 121 que se sometieron a radiografía. La tasa de eventos adversos relacionados con las complicaciones de la evaluación diagnóstica fue baja: entre los participantes con un resultado positivo, ocurrió al menos una complicación en el 1,4 % del grupo de LDCT y en el 1,6 % del grupo de radiografía (1).
La generalización de estos hallazgos puede verse afectada por los siguientes factores: los participantes del ensayo tenían un nivel educativo más alto y eran más jóvenes que los consumidores de tabaco identificados en los datos del censo de los EEUU, una baja tasa de complicaciones de los procedimientos de seguimiento puede reflejar la experiencia en los centros académicos participantes, y el rendimiento y la interpretación radiológicos pueden no ser representativos de la radiología accesible en la comunidad (1).
Ensayo NELSON
Se trata de un ensayo aleatorizado de cribado de cáncer de pulmón basado en LDCT que incluyó a 15.789 (aproximadamente el 84 % hombres) fumadores o exfumadores de entre 50 y 74 años en los Países Bajos y Bélgica, comparó el cribado mediante LDCT a intervalos crecientes (en el momento de la inclusión en el ensayo, luego al año, 3 años y 5,5 años) con la ausencia de cribado (17). Su consumo acumulado de tabaco fue de 38 paquetes-año o más para la mitad de ellos (18).
En comparación con el NLST, hubo diferencias significativas en la metodología de cribado, incluidas las definiciones volumétricas de un estudio de cribado positivo e intervalos más largos entre los estudios de detección.
El estudio fue diseñado para detectar una disminución del 25% en la mortalidad por cáncer de pulmón después de 10 años, así como los efectos de las pruebas de cribado en la calidad de vida, el abandono tabáquico y el coste-efectividad estimado. A diferencia de otros estudios de cribado, los supervivientes de cáncer de pulmón a los cinco años, un grupo con un riesgo muy alto de desarrollar un nuevo cáncer de pulmón, fueron elegibles para la inclusión. Este fue el primer ensayo aleatorizado a gran escala que comparó el cribado mediante LDCT con la ausencia de cribado.
Durante un seguimiento de 10 años, la mortalidad por cáncer de pulmón fue menor en el grupo de cribado que en el grupo sin cribado: por cada 1000 personas, hubo 24 muertes por cáncer de pulmón en el grupo de cribado, frente a 32 muertes en el grupo de control (ausencia de cribado) (18). En términos relativos, la mortalidad por cáncer de pulmón en los hombres se redujo en un 24% (RR 0,76; IC del 95%: 0,62-0,94) en comparación con el grupo de control, lo que equivale a una disminución del riesgo absoluto del 0,06 en varones. Para el grupo más pequeño de mujeres examinadas, hubo una reducción del 48 % en la mortalidad a los 9 años en comparación con las mujeres no examinadas (RR 0,52, IC del 95 % 0,28-0,94); a los 10 años, la reducción persistió pero se volvió no significativa (RR 0,67, IC 95% 0,38-1,14). A los 9 años, en mujeres, hubo un total de 19 muertes por cáncer de pulmón en el grupo cribado, frente a 35 muertes por cáncer de pulmón en el grupo control, lo que equivale a 1.6 muertes por 1000 persona-año en el grupo cribado, frente a 3.14 muertes por 1000 persona-año en el grupo control.
Pero esto no se tradujo en una disminución de la mortalidad por todas las causas: alrededor de 140 muertes por cada 1000 personas seguidas durante 10 años en ambos grupos (18), en contraste con la reducción del 6,7% en la mortalidad por todas las causas observada en el NLST. Sin embargo, a diferencia del NLST, el ensayo NELSON no fue diseñado para detectar diferencias en la mortalidad por todas las causas (1).
Entre los participantes masculinos examinados, se diagnosticaron 344 cánceres de pulmón a lo largo de 10 años, de los cuales el 59% (203) se detectaron en las pruebas de cribado. Entre el grupo de control (no cribado), se diagnosticaron 304 cánceres de pulmón durante el mismo período. Entre el grupo cribado, los cánceres de pulmón tenían más probabilidades de estar en una etapa temprana en el momento del diagnóstico; 59% en fase I versus el 9% en fase IV. Entre el grupo de control (no cribado), se observó lo contrario; 13,5% en fase I versus 46% en fase IV.
Entre los participantes masculinos, en cada ronda de cribado, aproximadamente el 2% de los exámenes fueron positivos, aunque el 9,2% fueron indeterminados y requirieron pruebas periódicas. Se detectó cáncer de pulmón en el 0,86 % de los examinados y en el 43% de los que dieron positivo en las pruebas.
Utilizando un período de seguimiento más extenso y comparando el cribado con un grupo de control no cribado, el ensayo NELSON puede proporcionar estimaciones precisas del sobrediagnóstico. A los 11 años de seguimiento, el exceso de casos de cáncer de pulmón se redujo a 18, lo que arrojó una tasa de sobrediagnóstico del 8,9%.
Varios ensayos aleatorios de cribado con LDCT en Europa difieren en las estrategias de reclutamiento y el número de rondas de cribado, aunque todos incluyen solo a importantes fumadores pasados o actuales.
El ensayo DANTE
Un ensayo aleatorizado en Italia que incluyó a 2472 hombres asintomáticos exfumadores o fumadores activos de más de 20 paquetes-año, o exfumadores desde hacía menos de 10 años, de 60 a 74 años, fue diseñado para evaluar la mortalidad específica por cáncer de pulmón durante 10 años, comparando cinco años de cribado anual mediante LDCT o seguimiento clínico anual; el grupo de control recibió un cribado inicial con radiografía de tórax y citología de esputo. El criterio principal de evaluación fue la mortalidad por cáncer de pulmón. En un análisis intermedio, después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 3 años, la mortalidad por cáncer de pulmón fue de aproximadamente 1,6 % en ambos grupos (de 543 frente a 544 por 100.000 años-persona), sin diferencias estadísticamente significativas (6). Se ha informado de un seguimiento a un promedio de 8,35 años desde la inclusión y después de completar las pruebas de cribado anuales y de referencia. Aunque se detectaron más cánceres en el grupo cribado (8,2 frente a 6% en el grupo control) y en fase más temprana (3,7 en estadio I en el grupo cribado frente a 1,4% de los cánceres de pulmón en el grupo control), el número de casos de cáncer de pulmón avanzado y la mortalidad por cáncer de pulmón fueron los mismos para ambos grupos.
El Danish Randomized Lung Cancer CT Screening Trial (DLCST)
Ensayo aleatorio de 4104 fumadores (al menos 20 paquetes-año, habiéndolo abandonado hace menos de 10 años o sigan fumando) de 50 a 70 años de edad llevado a cabo en Dinamarca, donde compararon el cribado anual mediante LDCT asociada al seguimiento anual en una clínica especializada versus el seguimiento anual en una clínica especializada. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por cáncer de pulmón, analizada por intención de cribado. Tras un análisis intermedio, después de un seguimiento promedio de 4,8 años, la mortalidad por cáncer de pulmón fue numéricamente más alta en el grupo cribado, sin diferencias estadísticamente significativas: 0,73 % versus 0,54 % en el grupo control (19). Aunque después de cinco rondas anuales de cribado se diagnosticó cáncer de pulmón en el 3,4% de los participantes en el grupo de cribado frente al 1,2 % en el grupo de control, y hubo 40 cánceres adicionales diagnosticados en una etapa temprana (etapa I o II) en el grupo examinado y 5 cánceres adicionales diagnosticados en una etapa avanzada (etapa III o IV) en el grupo cribado, no hubo diferencia en la mortalidad general o específica del cáncer de pulmón (6). En comparación con el NLST, existen varias diferencias que pueden explicar la falta de beneficio observado. En general, la población de DLCST tenía un menor riesgo de cáncer de pulmón y se ha demostrado que el beneficio del cribado es menor en las poblaciones de bajo riesgo. La definición de un estudio anormal en DLCST redujo la tasa de falsos positivos, pero puede haber derivado en cánceres más avanzados en el momento de la detección. Además, DLCST no tenía suficiente potencia para detectar reducciones en la mortalidad (1). Conviene señalar que en el DLCST la tasa estimada de sobrediagnóstico fue del 67% (20).
Ensayo MILD
Realizado en Italia, comparó el cribado mediante LDCT, cada 2 años frente a cada año, frente a ningún cribado. Los 4.099 participantes eran personas asintomáticas, mayores de 49 años, que habían fumado más de 20 paquetes-año, seguían fumando o habían dejado de fumar en menos de 10 años . Los criterios de evaluación principales fueron la mortalidad por cáncer de pulmón y la mortalidad general, analizadas por intención de cribado (21). En un análisis intermedio y después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 4,5 años, aunque se diagnosticó cáncer de pulmón en el 2,9% de los participantes cribados cada año, frente al 2,1% en el grupo cribado cada dos años y frente al 1,2 % en el grupo control (p=0,036); no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos en cuanto a mortalidad por cáncer de pulmón o mortalidad total (1, 6). Sin embargo, el poder estadístico de este ensayo, al igual que ocurría en el DANTE y DLCST, es insuficiente para excluir un efecto del cribado.
El German Lung Cancer Screening Intervention Study (LUSI) (22) y el ensayo piloto UK Lung Cancer Screening (UKLS) (23) no evalúan el impacto en términos de mortalidad, mostrando ambos una mayor detección de cánceres en las primeras rondas de cribado, estando la mayoría en fase temprana. Señalar que en el UKLS los criterios de selección de la población considerada de alto riesgo se basaron en el modelo de riesgo Liverpool Lung ProjectV2 (LLPV2) que incluye la duración del tabaquismo, enfermedad pulmonar actual o anterior, antecedentes personales o familiares (< de 60 años de edad) de cáncer de pulmón y exposición ocupacional al amianto, lo que amplía el foco de los factores de riesgo más allá del tabaquismo.
Metanálisis y revisiones sistemáticas
En un metanálisis de 2020 de siete ensayos (incluidos el NLST y NELSON) entre más de 84.000 pacientes con antecedentes de tabaquismo de más de 15 paquetes por año, los pacientes evaluados con LDCT tuvieron una mortalidad por cáncer de pulmón más baja (cociente de riesgo [RR] 0,83, IC del 95 % 0,76-0,91), así como una reducción relativa no significativa de la mortalidad global del 4 % (RR 0,96, IC del 95 % 0,92-1,00) en comparación con otras intervenciones (24). Sin embargo, este metanálisis incluye estudios de diferente calidad y diferentes poblaciones, con una amplia heterogeneidad de los ensayos.
Una reciente revisión Cochrane, que incluyó 11 ensayos realizados en Europa y EEUU con un total de 94 445 participantes de 40 o más años de edad, teniendo la mayoría de los ensayos como requisito de inclusión de ≥ 20 antecedentes de tabaquismo de paquetes por año, concluía que la evidencia actual apoya una reducción de la mortalidad relacionada con el cáncer de pulmón con el uso de LDCT para el cribado del cáncer de pulmón en poblaciones de alto riesgo (mayores de 40 años con una exposición significativa al tabaquismo). Sin embargo, hay datos limitados sobre los daños y se requieren ensayos adicionales para determinar la selección de participantes y la frecuencia y duración óptimas del cribado, con potencial para un sobrediagnóstico significativo de cáncer de pulmón (25).
En su reciente número de noviembre 2022, la revista francesa Prescrire, referente internacional en cuanto a independencia y transparencia en sus análisis de la evidencia disponible, se hacía eco de las conclusiones de una nueva revisión sistemática de la US Preventive Services Task Force (USPSTF) recientemente publicada en la revista JAMA (26) en 2021 donde se valora el posible interés del cribado en cáncer de pulmón. Apunta que en personas de 50 a 74 años que han acumulado un consumo significativo de tabaco, el cribado con LDCT parece reducir la mortalidad por cáncer de pulmón. No se ha demostrado que esto prolongue la supervivencia, según una síntesis metódica de ensayos clínicos aleatorizados, el más grande de los cuales incluyó aproximadamente a 15.000 pacientes. En los ensayos, la mayoría de las muertes fueron causadas por enfermedades distintas al cáncer de pulmón, siendo el tabaco un factor de riesgo para otros tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares. Este cribado expone a las personas a irradiación repetida, procedimientos invasivos tras resultados falsos positivos, sobrediagnóstico y tratamiento (18).
Como concluye la propia revisión de la USPSTF: “El cribado de personas de alto riesgo mediante LDCT puede reducir la mortalidad por cáncer de pulmón, pero también provoca resultados falsos positivos que conducen a pruebas innecesarias y procedimientos invasivos, sobrediagnóstico, hallazgos incidentales, aumento de la angustia y, en raras ocasiones, cánceres inducidos por radiación. La mayoría de los estudios revisados no utilizaron los protocolos actuales de evaluación de nódulos, lo que podría reducir los resultados falsos positivos y los procedimientos invasivos para los resultados falsos positivos” (26).
Prescrire analiza que, de todos los ensayos clínicos incluidos, sólo el estudio NELSON reúne una potencia estadística lo suficientemente sólida para evaluar el efecto de dicha intervención sobre la mortalidad por cáncer de pulmón. A pesar de mostrar una menor mortalidad por cáncer de pulmón en el grupo cribado tras 10 años de seguimiento (24 muertes frente a 32 del grupo control), esto no se tradujo en una disminución de la mortalidad por todas las causas.
Concluye, de este modo, que en 2022, el balance beneficio-riesgo de este cribado sigue siendo demasiado incierto para justificar su generalización (18). La revista señala en su artículo que su búsqueda bibliográfica no ha identificado ningún ensayo concluyente más reciente. El artículo hace especial hincapié en no subestimar los potenciales daños derivados del cribado. Así, según la revisión de la USPSTF, 14 estudios enumeraron las pruebas invasivas realizadas en pacientes finalmente libres de cáncer: de 1000 pacientes examinados, de 1 a 6 pacientes se sometieron a una biopsia bronquial o pulmonar, de 5 a 13 a una intervención quirúrgica y a 1 de cada 5 una resección quirúrgica cuando la lesión detectada era en realidad benigna. El cribado del cáncer también está en el origen del sobrediagnóstico y sobretratamiento, es decir, de descubrimiento y tratamiento de tumores cancerosos que no habrían causado ni síntomas ni muerte. En los estudios listados por la USPSTF, la estimación de la proporción de sobrediagnósticos entre los cánceres cribados varió de 0 a 67%. El cribado con LDCT también expone a radiación repetida. Un estudio estimó que hacer una LDCT cada año durante 10 años en 10.000 pacientes causaría de 3 a 8 cánceres inducidos por radiación (26).
Guías de práctica clínica
Algunas sociedades científicas estadounidenses, como la American Association for Thoracic Surgery, recomiendan el cribado en población de alto riesgo (1). Otras, como la American College of Chest Physicians (ACP), American Society of Clinical Oncology o la American Cancer Society abogan por informar al paciente sobre los riesgos y beneficios del cribado.
En su última actualización, la ACP concluye que el cribado anual con LDCT en fumadores actuales y aquellos que dejaron de fumar en los 15 años previos al cribado entre los 50 y 80 años de edad reduce la mortalidad con un número necesario para el cribado (NNT) que varía, según la línea de base, de 161 a 5.276 para prevenir una muerte en 10 años, señalando que los riesgos del cribado incluyen procedimientos adicionales innecesarios y complicaciones, incluido un número necesario para dañar (NNH, en sus siglas en inglés) de 2500 para la muerte después de los procedimientos y un NNH estimado de 2500 para la muerte causada por la exposición a la radiación de los exámenes de cribado anuales (27). En pacientes con múltiples comorbilidades, considera que el equilibrio entre beneficio y daño puede cambiar drásticamente porque los beneficios son menos probables, los riesgos del procedimiento aumentan y el sobrediagnóstico se hace más probable.
Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan discutir acerca de las pruebas de cribado mediante exploración anual con LDCT con las personas de alto riesgo, desaconsejándolo en individuos con estado funcional o comorbilidad que limitaría la terapia con intención curativa (28).
Prácticamente todas insisten en la importancia de llevar a cabo este cribado en el contexto de un programa multidisciplinar (que incluya a radiólogos, médicos internistas, neumólogos, oncólogos, cirujanos torácicos...). En este sentido, conviene no perder de vista la inversión necesaria en recursos tecnológicos y humanos (cirujanos, radiólogos...) a la hora de implementar y mantener un programa de cribado que atañe a tantas especialidades médicas, siendo además precisa una formación específica en el tema (29).
En 2013, el Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique y el Groupe d'Oncologie de Langue Française recomendaron el cribado individual para personas de 55 a 74 años, que hayan fumado 30 paquetes-año o más, que sigan fumando o que hayan dejado de fumar hace menos de 15 años, sin enfermedad progresiva, informadas sobre los métodos de ayuda para dejar de fumar e informadas sobre los beneficios y los riesgos de cribado con escáneres de baja dosis (30).
Mounir Diouri Nair
Médico de Familia y Comunitaria en Navarra
NOTA. En una tercera y última parte de este texto concluiremos con las limitaciones acerca de la evidencia existente exponiendo unas recomendaciones que apuestan por una toma de decisiones compartida, informada y transparente en los cribados de cáncer, y en el caso del cáncer de pulmón en particular.
Bibliografía
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Muchas por resumir tanta evidencia unas pocas líneas. Enhorabuena por el trabajo.
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