Sobre el análisis intermedio de eficacia y seguridad de la vacuna anticovid de Oxford-Astra Zeneca, por Miguel Ángel Martín

La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) se ha desarrollado en la Universidad de Oxford y consiste en un vector adenoviral de chimpancé de replicación deficiente ChAdOx1, que contiene el gen del antígeno de la glicoproteína de superficie estructural del SARS-CoV-2.

El pasado 8 de diciembre la revista The Lancet publicó un artículo [1] del análisis intermedio de eficacia y seguridad de la vacuna, con los datos agrupados de cuatro ensayos clínicos (COV001 y COV002 en Reino Unido, COV003 en Brasil y COV005 en Sudáfrica) con el fin de aumentar la potencia estadística.

El 30 de diciembre el Reino Unido autorizó el uso de la vacuna y el 4 de enero comenzó a administrarla entre la población británica.

La EMA sigue un procedimiento de evaluación continua de la vacuna y el 30 de diciembre emitió un comunicado [2] que incluía el siguiente párrafo: “Se considera necesaria información científica adicional sobre temas relacionados con la calidad, seguridad y eficacia de la vacuna para respaldar el rigor requerido para una autorización de comercialización condicional y esto se ha solicitado a la empresa”.

En la página evalmed.es está disponible la viñeta [3] que hemos elaborado con la evaluación de los datos de eficacia y seguridad del análisis intermedio tras la revisión del artículo, los protocolos de los ensayos y el apéndice complementario. La viñeta incluye un suplemento que gradúa la validez de la evidencia de los resultados basado en el sistema GRADE.

Aquí planteamos una reflexión mediante la formulación de dos preguntas para que el lector trate de contestarlas, una vez haya extraído sus propias conclusiones tras analizar los pormenores de los ensayos, que exponemos a continuación.

 

PRIMERA PREGUNTA

La primera pregunta a responder sería: ¿Es aceptable desde el punto de vista metodológico la agrupación de los datos de estos cuatro ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna?

No inclusión de los datos de dos de los cuatro ensayos. Según los autores, en el análisis intermedio de eficacia solo se incluyen los datos provisionales de los estudios en los que se han producido al menos cinco casos elegibles para el resultado primario, que engloba a los participantes con síntomas y prueba positiva de amplificación de ácido nucleico (NAAT) 14 días después de la 2ª dosis de la vacuna. En los estudios COV001 y COV005 no se cumplió este criterio en el momento de este análisis intermedio y, por lo tanto, los datos de estos estudios no se incluyen en la evaluación de la eficacia, aunque los investigadores esperan incluirlos en análisis futuros una vez que se hayan acumulado más casos. 

Evaluación de la seguridad. Para ello se utilizan los datos de los cuatro estudios, concretamente se incluyen en el análisis los participantes que hayan recibido al menos una dosis de la intervención o del control.

Localización. Los cuatro ensayos clínicos se realizan en tres países de tres continentes diferentes: COV001 y COV002 en Reino Unido, COV003 en Brasil y COV005 en Suráfrica, con la inscripción de participantes procedentes de poblaciones geográficas, demográficas y étnicas muy diferentes.

Diferencias en el grupo control. En COV001 y COV002 (Reino Unido) se eligió la vacuna MenACWY (vacuna antimeningocócica conjugada de los grupos A, C, W e Y) para el grupo de control. En COV003 (Brasil) se utilizó la vacuna MenACWY como control para la 1ª dosis y solución salina para la 2ª dosis. En COV005 (Sudáfrica), a los participantes del grupo de control se les administró solución salina con la 1ª y la 2ª dosis.

Diferencias en el grupo de intervención. En el ensayo COV002 (Reino Unido) se administró a los participantes 2 dosis diferentes con la 1ª dosis de la vacuna. Hubo una cohorte que recibió una dosis baja de la vacuna (2,2×1010 partículas virales) como 1ª dosis (grupo LD/SD) y otra cohorte de participantes que fueron vacunados con dos dosis estándar (5,0×1010 partículas virales, grupo SD / SD).  Cuando se analizan los datos de estos dos grupos por separado, curiosamente se obtiene una eficacia más alta (los autores del artículo la califican como intrigantemente alta), en los participantes que recibieron la dosis baja con la 1ª dosis, concretamente del 90,0 % frente a una eficacia del 62,1 % en el grupo al que se le administraron dos dosis estándar.

Diferencias en el tiempo transcurrido entre la administración de la 1ª y la 2ª dosis. Las dosis no se pudieron administrar en un intervalo de 4 semanas. El 53,2% (1459 de 2741) de los participantes en COV002 del grupo LD / SD recibieron la 2ª dosis al menos 12 semanas después de la 1ª dosis (mediana 84 días, IQR 77-91) y solo el 0,8% (22) recibieron la 2ª dosis dentro de las 8 semanas posteriores a la 1ª dosis. El intervalo mediano entre dosis para el grupo de SD / SD en COV002 fue de 69 días (50-86). Por el contrario, el 61,0% (2493 de 4088) de los participantes en COV003 recibieron la 2ª dosis dentro de las 6 semanas posteriores a la 1ª dosis.

Diferencias en el diseño de los estudios. El diseño de tres de los estudios es simple ciego (solo los participantes desconocen el grupo al que pertenecen) y uno es doble ciego (COV005 Suráfrica).

Diferencias en el conjunto de síntomas que determinan la realización de pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT). Su positividad computa como evento para la variable primaria. En los estudios de Reino Unido y Brasil, la lista de síntomas para la realización de la prueba incluye al menos uno de los siguientes: fiebre de al menos 37,8 ° C, tos, dificultad para respirar y anosmia o ageusia. En el estudio de Sudáfrica, la lista de síntomas calificativos es más amplia e incluye además de los anteriores: mialgia, escalofríos, dolor de garganta, dolor de cabeza, congestión nasal, diarrea, secreción nasal, fatiga, náuseas, vómitos y pérdida del apetito.

Diferencias en el uso profiláctico de paracetamol. Su uso puede influir en el enmascaramiento de los síntomas sugestivos de infección y cuya aparición induce a la realización de pruebas de amplificación de ácido nucleico.  En los estudios COV001 y COV02 Reino Unido se utiliza paracetamol para una porción de los participantes. En COV003 Brasil se utiliza sistemáticamente y en COV005 Suráfrica según se considere clínicamente necesario.

Diferencias en la detección de individuos asintomáticos. Para evaluar las infecciones asintomáticas, se pidió a los participantes de COV002 en el Reino Unido que proporcionaran un frotis de nariz y garganta autoadministrado semanalmente para la prueba de NAAT, desde una semana después de la primera vacunación utilizando kits proporcionados por el Departamento de Salud y Asistencia Social del Reino Unido (DHSC). En Brasil (COV003), no existía un plan de pruebas para infecciones asintomáticas. En Sudáfrica (COV005), se detectaron infecciones asintomáticas a partir de hisopos obtenidos en las visitas del estudio.

Diferencias en los criterios de clasificación de gravedad para las reacciones adversas. Los criterios de gravedad de los ensayos COV001, COV002 y COV003 se basan en escalas de calificación de toxicidad adaptadas de la FDA, mientras que los del ensayo COV005 se basan en la tabla para calificar la gravedad de eventos adversos de la DAIDS. Así, por ejemplo, un caso de fiebre de 39,1 º C se consideraría una reacción adversa grave (grado 3) en COV001, COV002 y COV003 y moderada (grado 2) en COV005. Una hipertensión sistólica de 158 mm Hg se considera grave (grado 3) en COV001, COV002 y COV003, y leve (grado 1) en COV005.

Por último, señalar que se excluyen del análisis primario de eficacia los participantes con NAAT positiva en los 14 días posteriores a la 2ª dosis de vacunación y que existen numerosas enmiendas en los protocolos de los ensayos después de haber comenzado los estudios.

 

SEGUNDA PREGUNTA

Suponiendo una respuesta afirmativa a la pregunta 1 nos planteamos una 2ª pregunta: ¿Se pueden extrapolar los resultados obtenidos en el análisis intermedio a la población general incluidas las personas más frágiles?

Edad. La inmensa mayoría de los participantes incluidos en el análisis intermedio de eficacia tienen entre 18-55 años de edad. Así ocurrió en el 86,7% (6542 de 7548) de los participantes del estudio COV002 Reino Unido y en el 89,9% (3676 de 4088) de los participantes en COV003 Brasil. Los participantes de 56 o más años supusieron el 12,2% del total de la cohorte en el análisis intermedio, el 13,3% en el Reino Unido (1006) y el 10,1 % en Brasil (412).

Criterios de inclusión y exclusión. Estos criterios varían entre los diferentes estudios y son mayoría los participantes sanos, muchos de ellos trabajadores del sector sanitario. En COV001 (Reino Unido) se inscribieron participantes adultos sanos excluyendo a aquellos con afecciones de salud preexistentes. La inscripción en COV002 (Reino Unido) se dirigió prioritariamente a personas que trabajan en profesiones con posibilidad de exposición alta al SARS-CoV-2, como entornos de atención médica y social. El reclutamiento en COV003 (Brasil) estaba dirigido a personas con alto riesgo de exposición viral, incluidos los trabajadores de la salud. El ensayo incluyó a personas con condiciones de salud preexistentes estables. En COV005 (Sudáfrica) se incluyeron adultos sanos 18 a de 65 años sin VIH. Todos los estudios excluyeron a pacientes con condiciones graves o con medicación que pudiera interferir con la realización del estudio o la interpretación de los datos.

Duración de le protección y eficacia en los grupos de mayor edad. No se pudo evaluar la duración de la protección. Se necesitarán más pruebas para determinar la duración de la protección y la necesidad de dosis de refuerzo adicionales de la vacuna. Tampoco se pudo determinar la eficacia de la vacuna en los grupos de mayor edad. Los autores informan que se determinará, si se dispone de datos suficientes, en un análisis futuro una vez que se hayan acumulado más casos.

Casos de mielitis transversa. En el análisis de seguridad que incluyó una población de 23745 participantes, 12021 del grupo ChAdOx1 nCoV-19 y 11724 del grupo MenACWY o suero salino, se informa de la notificación de 3 casos de mielitis transversa como sospechosos de reacciones adversas graves inesperadas.

Concretamente se notificó un caso de mielitis transversa 14 días después de la vacunación con la 2ª dosis de ChAdOx1 nCoV-19 como posiblemente relacionado con la vacunación. Hubo dos casos adicionales de mielitis transversa de los que luego se determinó, por un comité independiente de expertos en neurología, que era poco probable que estuvieran relacionados con la vacunación. Uno de ellos ocurrió 10 días después de una primera vacunación con ChAdOx1 nCoV-19 y el otro caso se notificó 68 días después de la vacunación con MenACWY.

Sin embargo, hay que recordar que la incidencia de mielitis transversa en la población se halla entre 1 y 8/1.000.000 personas por año según diferentes estudios [4,5], mientras que en estos ensayos se ha encontrado una incidencia de 3/23745 en 2 meses de seguimiento, por lo que habrá que estar muy atentos a la detección de este y otros efectos adversos graves. 

Miguel Ángel Martín de la Nava

Farmacéutico Servicio Extremeño de Salud

 

Referencias:

[1] Voysey M, Costa-Clemens SA, Madhi SA, on behalf of the Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2020 Dic 8. Published Online December 8, 2020.  (aquí)

[2] European Medicines Agency. Update on rolling review of AstraZeneca’s COVID-19 vaccine. 30-12-2020. (aquí)

[3] VIÑETA DE UNA AGRUPACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS: Eficacia en 2 meses de seguimiento de la Vacuna Oxford-AstraZeneca antiCOVID-19 (ChAdOx1-ADNprotS) frente a una Vacuna anti-meningococos ACWY, tras la agrupación de los 2 ECAs: “COV002-SD/SD UK” y “COV003-SD/SD Brasil”. (aquí)

[4] Berman M, Feldman S, Alter M, et al. Acute transverse myelitis: incidence and etiologic considerations. Neurology 1981; 31:966. (aquí)

[5] Bhat A, Naguwa S, Cheema G, Gershwin ME. The epidemiology of transverse myelitis. Autoimmun Rev 2010; 9:A395. (aquí)

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