Entre enalapril y entresto®, Soraya escoge... ¿lo nuevo? Una panorámica sobre la cuestión.

"Tenemos una buena sanidad en España pero tenemos que conseguir que siga siéndolo y que sea cada vez mejor. Y eso pasa por lograr incorporar a nuestro sistema cuantos avances se vayan produciendo en los distintos ámbitos. Trabajar por la sostenibilidad del sistema para que.. uh... eh... los nuevos aparatos, los nuevos fármacos, los nuevos tratamientos, todo lo nuevo, pueda incorporarse al sistema y hacerlo sostenible, para que continuamente vayamos renovándonos, incorporando lo que los científicos nos dicen que es adecuado y bueno para nuestro país".

Por lo visto, según nos cuenta la Vicepresidenta, incorporar todo lo nuevo al sistema sirve para hacerlo sostenible. Pues nada, vamos allá, incorporemos lo nuevo, pero incorporémoslo bien. Valga de ejemplo Entresto^® (de Novartis) indicado en un determinado perfil de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida (IC-FER). Repasemos la cuestión.


La insuficiencia cardíaca crónica, una enfermedad con mal pronóstico
La insuficiencia cardíaca crónica es una enfermedad con una mortalidad alta, mayor a los 5 años que muchos de los cánceres más frecuentes (mama, próstata, colon, cérvix). En los pacientes que debutan con una descompensación de la enfermedad de una gravedad suficiente para motivar un ingreso hospitalario para el buen control de los síntomas, la mortalidad al año del ingreso se sitúa entre el 24 y el 32%. Y la mortalidad a los 3 y 5 años del diagnóstico es del 60 y 75 % respectivamente. Todo ello hace que se pueda hablar de insuficiencia cardíaca terminal, como en el caso de los cánceres.

Entresto^® (Sacubitril/valsartán)

Es una combinación a dosis fijas de sacubitril (inhibidor de la neprilisina) y valsartan (un ARA II) autorizado en 2015 (en julio por la FDA y en noviembre por la EMA) para el tratamiento de la IC-FER sintomática en adultos. El Ministerio acaba de publicar el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) relativo a este medicamento. 

Mecanismo de acción

Los beneficios cardiovasculares complementarios de Entresto^® en pacientes con insuficienca cardíaca (IC) se atribuyen básicamente al aumento de los péptidos natriuréticos (PN) degradados por la neprilisina por parte de sacubitril, y la inhibición simultánea de los efectos de la angiotensina II por el valsartán. La inhibición de la neprilisina aumenta la actividad de los PN y otros péptidos vasoactivos que potencialmente ejercen efectos compensatorios favorables a largo plazo en la IC, pero también conduce a un aumento de la angiotensina II, que es un mediador importante de desarrollo y progresión de la IC. Por lo tanto, el efecto potencialmente beneficioso de la inhibición de la neprilisina sólo se puede aprovechar si se inhibe al mismo tiempo el Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona.

Presentaciones y precio de Entresto^® (sacubitril/valsartán)

La dosis objetivo de Entresto^® es la de 97mg/103mg cada 12 horas. La caja de 56 comprimidos de esta presentación tiene un PVP de 218,55 €, sin aportación reducida (sin “punto negro”), lo que significa que por su caja del mes:

• El activo pagará el 40-50-60% (87-109-131 €) según renta y sin tope mensual.
• El pensionista de cualquier renta superará el tope mensual de copago (8-18-60 €).

Escalado de dosis:

Las dosis inferiores a la objetivo se utilizan para el escalado de dosis. La dosis inicial es un comprimido de 49 mg/51 mg dos veces al día. La dosis se debe doblar a las 2-4 semanas hasta la dosis objetivo de un comprimido de 97 mg/103 mg dos veces al día. Debe considerarse una dosis inicial de 24 mg/26 mg dos veces al día en pacientes con PAS ≥100 a 110 mmHg.

PARADIGM-HF: el ensayo pivotal que permite su autorización

PARADIGM-HF fue un ensayo multinacional, doble ciego, aleatorizado, comparativo entre Entresto^® (dosis objetivo: 200 mg/12h) y enalapril (dosis objetivo: 10 mg/12h) realizado en pacientes adultos con IC crónica que previamente estaban en tratamiento con IECA o ARA II, betabloqueantes, antagonistas de la aldosterona, etc. Mantuvieron la dosis objetivo el 76% de los pacienes en el grupo de Entresto (dosis media diaria de 375 mg) y el 75% en el grupo de enalapril (dosis media diaria de 18,9 mg). El estudio se publicó en el NEJM en 2014 bajo el título "Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Hearth Failure".

Criterios de inclusión
Según el protocolo del estudio, los pacientes debían tener (lo más destacado):

• Síntomas (clasificación NYHA II-IV)
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40%, (modificada posteriormente a ≤35%).
• Unos niveles plasmáticos elevados de PN (BNP y NT-proBNP) con niveles mínimos distintos en función de si habían sido o no hospitalizados por IC en el último año.

Criterios de exclusión

El protocolo del estudio señalaba un total de 23 criterios de exclusión. Destacan: antecedente de angioedema o de efectos secundarios inaceptables con la toma de IECA o ARAII, IC aguda descompensada actual, hipotensión sintomática y/o una presión arterial sistólica < 100 mmHg en la fase de selección o < 95 mmHg en la fase de aleatorización, insuficiencia renal o insuficiencia hepática grave, un potasio sérico ≥ 5,2 mmol/L en la fase de selección o ≥ 5,4 mmol/L en la fase de aleatorización.

Variable principal

Combinación de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC.

Selección de la muestra: tres fases

Parten de 18.071 pacientes candidatos a inclusión todos ellos con IC-FER. Van rechazando pacientes en cada fase hasta llegar a la última (doble ciego) en la que quedan 8.442 pacientes.

1. En la primera fase (selección o "screening") participan 18.071 candidatos iniciales con IC-FER. Rechazan 7.534 pacientes (el 42%) por cuestiones relacionadas con los criterios de inclusión-exclusión: un 62% de ellos porque no alcanzaron los niveles mínimos de PN, el 19% por tener un potasio sérico ≥ 5,2 mmol/L y el 5,5% por tener un FG < 30 ml / min / 1,73 m². Los 10.513 restantes pasan a la segunda fase.
2. En la segunda fase (2 periodos secuenciales o "run-in": enalapril—lavado—entresto) participaron 10.513 pacientes. Excluyen 2.079 (el 20%) principalmente (55%) por efectos secundarios (disfunción renal, hiperpotasemia, hipotensión, etc.) sin apenas diferencias según el fármaco utilizado.
3. Para la tercera fase (aleatorización y doble ciego) quedan 8.442 pacientes de los que excluyen a 43 [6 por aleatorización incorrecta y 37 por “violaciones de la buena práctica clínica”]. Al final quedan 8.399 para el doble ciego (Entresto^®: 4.187; enalapril: 4.212).

Fases del PARADIGM-HF (LCZ696=Entresto®)

Edad, sexo y estado clínico basal de la muestra final (la que se aleatoriza en el doble ciego)

• La edad media fue de 64 años, un 51% tenía < 65 años y un 19% tenía 75 años o más, con predominio de varones (78%).
• El 70% de los pacientes estaban en clase II de la NYHA, el 24% en clase III y el 0,7% en clase IV. Pese a lo que se dice en material y métodos, en el momento de la aleatorización había un 4,6% en clase I. Prácticamente, pues, el 75% de los pacientes estaban en una de las dos clases más leves de la NYHA.

Resultados en reducción de mortalidad e ingresos

Entresto^® fue superior a enalapril en reducir el riesgo absoluto de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC en un 4,7% (21,8% vs 26,5%), con un número necesario para tratar (NNT) de 21 (IC95%: 15 a 31).

  

Reducción absoluta del riesgo	RAR	NNT
Muerte CV u hospitalización por IC:	4,7% (21,8% vs 26,5%)	21
Muerte CV:	3,2% (13,3% vs 16,5%)	32
Hospitalización por IC:	2,8% (12,8% vs 15,6%)	36
Muerte por cualquier causa:	2,8% (17,0% vs 19,8%)	36

Reducción relativa del riesgo	HR (IC95%)	RRR	p
Muerte CV u hospitalización por IC:	0,80 (0,73-0,87)	20	<0,0001
Muerte CV:	0,80 (0,71-0,89)	20	<0,0001
Hospitalización por IC:	0,79 (0,71-0,89)	21	<0,0001
Muerte por cualquier causa:	0,84 (0,76-0,93)	16	0,0005

Resultados en sintomatología

Las diferencias en sintomatología, limitación física, calidad de vida entre ambos grupos no fueron tan relevantes ni significativas.

Seguridad

• En la 2ª fase (tratamiento secuencial enalapril—lavado—entresto) (N=10.513) se detecta una prevalencia de efectos secundarios motivadores de exclusión del 10,8% (1.138 de 10.513 pacientes). Ello significa que más de la mitad (el 55%) de los 2.071 pacientes excluidos en esta fase lo fueron por efectos secundarios (disfunción renal, hiperpotasemia, hipotensión, etc.) sin apenas diferencias según el fármaco utilizado.

	Entresto®	Enalapril
Disfunción renal	1,8%	1,7%
Hiperpotasemia	1,7%	1,7%
Hipotensión	1,3%	1,4%

• En la 3ª fase (doble ciego) (N=8.399), la prevalencia de efectos secundarios motivadores de exclusión fue del 11,5% (966 de 8.399 pacientes). Ocurrió en 450 pacientes tratados con entresto (10,7%) y en 516 pacientes tratados con enalapril (12,2%). Las reacciones adversas más destacadas fueron hipotensión, hiperpotasemia, insuficiencia renal y angioedema.

	Entresto®	Enalapril
Potasio sérico > 5,5 mmol/L	16,1%	17,3%
Hipotensión sintomática	14,0%	9,2%
Hipotensión sintomática con PAS < 90 mmHg	2,7%	1,4%
Insuficiencia renal (creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dl)	3,3%	4,5%
Tos	11,3%	14,3%
Angioedema	0,5%	0,2%

Mejor resultado en quienes mejor están y patinazo del IPT

Se observó un mayor efecto en la variable principal en los pacientes menos graves (en NYHA I/II) en comparación con los más graves o más avanzados (NYHA III/IV) (p = 0,03). A propósito de esto, en el IPT del Ministerio se dice: “aunque hubiese sido esperable un mayor efecto en los pacientes más graves, lo que cuestiona la plausibilidad biológica del hallazgo”. Menudo patinazo del IPT. Quizá esto sería lo esperable si la enfermedad no progresara, si la enfermedad no se agravara irremediablemente con el paso del tiempo. Lo "biológico" en el caso de la IC es el deterioro progresivo de la función eléctrica, mecánica y endócrina del corazón. Llevado al extremo el razonamiento del IPT, se debería esperar mejores resultados en los pacientes con IC terminal. Probablemente, los pacientes con IC terminal y todos los de clase IV de la NYHA se beneficien más, muchísimo más, de un buen médico y una buena enfermera de familia que del Entresto^® o de cualquier Unidad de Insuficiencia Cardíaca. Si asimilamos el pronóstico de la IC a cualquiera de los cánceres más frecuentes, nadie de nosotros diría que las terapias indicadas ante un cáncer deberían ser más eficaces en los casos más graves (o más avanzados) sino todo lo contrario.

   

Posicionamiento de Entresto^® en la última Guía Europea de IC:
La última guía europea de IC "2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic hearth failure":

• Recomienda Entresto^® en pacientes con IC-FER sintomática a pesar de tratamiento con dosis máximas toleradas de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia o contraindicación), beta-bloqueantes y antialdosterónicos.
• La guía define la IC-FER como aquella asociada a una FEVI < 40%, pero recomienda un punto de corte de FEVI ≤ 35% para considerar el tratamiento con Entresto^®.
• De acuerdo con los criterios de inclusión del PARADIGM-HF, la guía también considera aplicar el criterio de niveles plasmáticos elevados de BNP ≥ 150 pg/mL o de NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (BNP ≥ 100 pg/mL o de NT-proBNP ≥ 400 pg/mL si ha habido hospitalización por IC en los últimos 12 meses) para considerar el tratamiento con Entresto^®.

Limitaciones más relevantes (según ficha técnica):

• No dar junto con IECA, otro ARA II, aliskiren (diabéticos e IRC) (lavado de 36 horas).
• No se recomienda dar junto con aliskiren.
• No dar en pacientes con PAS < 100 mmHg o con niveles de potasio sérico > 5,4 mmol/L.
• Antecedentes de angioedema.

CRÍTICAS PRINCIPALES AL ENSAYO

• Dosis de empleada de enalapril.   El valsartan de Entresto^® tiene una mayor bio-disponibilidad que el valsatan de empleo habitual, lo que significa que la dosis de 103 mg. equivale a la de 160 mg de uso habitual. Es decir, en el ensayo se utilizó como dosis objetivo la máxima dosis diaria permitida de valsartan. Sin embargo, la dosis objetivo de enalapril fue de 10 mg dos veces al día; es decir, la mitad de la máxima dosis diaria permitida. Probablemente esto tenga mucho que ver con la mayor probabilidad de hipotensión sintomática o no con Entresto^® vs. enalapril detectadas en el ensayo. Pero, ¿es posible que también tenga que ver con los mejores resultados de Entresto^® en reducción de mortalidad e ingresos? ¿Hubiera "ganado" Entresto^® a enalapril si este se hubiera podido usar a dosis mayores que las permitidas en el ensayo?

• Interrupción del ensayo antes de lo previsto debido al beneficio observado. El ensayo se interrumpió tras una mediana de 27 meses de seguimiento. Esto podría producir una hiperestimación de los resultados. Cuando los ensayos se suspenden antes de lo previsto, tienden a representar una selección de resultados extremos y el efecto real es normalmente menor que el estimado.

• Gran número de pacientes excluidos. Esto podría limitar mucho la validez externa del estudio. No hay que olvidar que se partía de 18.071 pacientes con IC-FER y que, tras las exclusiones (muchas relacionadas con la aparición de efectos secundarios, la presencia actual o pasada de determinadas patologías y el resultado anormal en determinadas pruebas), se acaba con 8.399 pacientes que entran al doble ciego. Excluyen, por tanto, al 53,5% de los candidatos iniciales (todos ellos con IC-FER). Las exclusiones podrían conducir a una infraestimación de los efectos secundarios a la hora de su utilización en la práctica clínica real pero también podrían haber conducido al descremado de aquellos pacientes más co-mórbidos, más complejos, más medicados y de mayor edad, pues el mayor riesgo de efectos secundarios se suele asociar a estas condiciones.

• En resumen: criterios de inclusión/exclusión muy estrictos, restricción de la dosis en el grupo de comparación y finalización anticipada del estudio por beneficio constituyen un cóctel ideal para exagerar los resultados.

SE PARTE DE 18.071 PACIENTES CON IC-FER
De ello no se habla en el artículo del NEJM en el que se publicó el ensayo PARADIGM-HF, pero sí en la Monografía del Producto publicada por Novartis. A continuación, un corta y pega de la pág. 27 en donde se menciona.

PACIENTES EXCLUIDOS EN CADA FASE DEL ESTUDIO

CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA

¿Se parecen los 8.399 pacientes de la fase doble ciego a los pacientes con IC que atendemos en la consulta diaria?

En el momento de la aleatorización los pacientes incluidos en el doble ciego del PARADIGM-HF:

• Media de edad: 64 años.
• El 51% tenía < 65 años.
• El 19% tenía ≥ 75 años.
• El 78% eran varones.
• El 4,6% estaban en clase I - NYHA
• El 70 % estaban en clase II - NYHA
• El 24,6% estaban en clase III - NYHA
• Sólo el 0,7% estaban en clase IV – NYHA (60 pacientes).

La siguiente tabla procede de un trabajo que recopilaba hasta su publicación en 2013 los principales estudios sobre epidemiología de la insuficiencia cardíaca en España. 

La siguiente tabla procede de un trabajo que recopilaba hasta su publicación en 2012 los principales estudios sobre epidemiología de la insuficiencia cardíaca en Galicia. 

• Estudio INCARGAL. Descriptivo trasversal multicéntrico durante 1999 de 951 pacientes ingresados en Servicios de Medicina Interna y/o Geriatría (587) o Cardiología (364) de 14 hospitales públicos.
• Estudio Card-CHUS. Prospectivo longitudinal de 1252 pacientes ingresados en el Servicio de Cardiología del Hospital Clínico Universitario de Santiago durante un periodo de 12 años (1991-2002).
• Estudio GALICAP. Descriptivo transversal multicéntrico de 1195 pacientes ingresados por IC en 2004 y seguidos posteriormente por 149 médicos en Atención Primaria (media de 8 pacientes por médico).
• Estudio GALICEP. Descriptivo transversal multicéntrico de 25487 altas de pacientes con IC residentes en Galicia (media de 6372 altas anuales) procedentes del CMBD al alta hospitalaria de todos los hospitales del SERGAS. Se estudiaron los GRD específicos de IC (127 y 544) durante el periodo 2002-2005.
• Estudio EPICOUR. Cohorte de pacientes seguidos tras hospitalización en Ourense (periodo 1999-2002) y de los que de 2387 pacientes con ecocardiograma realizado se eligieron aleatoriamente 384 con mediana de seguimiento de 58 meses.
• Estudio SOGAMI-IC. Características epidemiológicas de una muestra de pacientes hospitalizados en el año 2006 con diagnóstico principal de IC (GDR: 127 y 544) en los Servicios de Medicina Interna de 9 hospitales de Galicia. Estos Servicios fueron responsables del 74% de las altas por IC (4848/6569) y los hospitales participantes fueron responsables a su vez del 81,4% de las altas por IC y el 76,2% de las altas globales por cualquier patología en Galicia.
• Estudio de COHORTES DE LUGO. Estudio de cohortes prospectivo de seguimiento que incluye 456 pacientes ingresados con ICC en el Servicio de e Medicina Interna del Hospital de Lugo desde enero 2006-abril 2009 y seguidos en una consulta monográfica de IC (96 pacientes) o en una consulta general.

Como se puede comprobar, el perfil de los pacientes con IC en España se parece poco al perfil de los pacientes incluidos en la fase doble ciego del PARADIGM-HF. Los estudios cuyos pacientes provienen únicamente de los servicios de cardiología (BADAPIC y CARD-Chus) aportan pacientes más jóvenes, con mayor frecuencia varones y con mayor proporción con función sistólica deprimida. Es decir, el perfil de los pacientes con IC que atienden los cardiólogos en sus consultas hospitalarias es el más parecido al perfil de los pacientes incluidos en el doble ciego del ensayo PARADIGM-HF.

¿Y qué dicen los cardiólogos sobre Entresto^® y PARADIGM-HF?

Recomiendo escuchar con atención estos dos vídeos colgados recientemente por la Sociedad Española de Cardiología (SEC). Solventes en términos generales, aunque algunas afirmaciones vertidas en los mismos merecen algún comentario.

Vídeo 1: (link aquí)

Sacubitrilo/valsartan (Entresto), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida

Vídeo 2: (link aquí)

Aproximación práctica del manejo de la IC con FE reducida con Sacubitrilo/Valsartan (Entresto)

Poco, por no decir nada, se habla de las críticas que ha recibido el ensayo que afectan a su validez externa. Algo se comenta sobre la detención del ensayo por beneficio antes de lo previsto para afirmar sobre ello que se trata de "una crítica no demasiado seria" (vídeo 2; minutos: 1:02:02-1:03:29), pese a lo publicado sobre esta cuestión. Como ejemplo, los resultados del estudio EUCLID ("Tricagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease") publicados hace pocos días en el NEJM. El ensayo evaluaba la seguridad y eficacia de Tricagrelor frente a Clopidogrel en pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática. No se observaron diferencias en el evento primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus) al final del ensayo, aunque sí las había a mitad del mismo.

Se afirma que Entresto^® "evita la progresión de la enfermedad" (vídeo 1; minutos: 16:30-17:55 y minutos: 59:23-59:34). Es mucho decir tras un ensayo con una mediana de seguimiento de 27 meses. Mucho sería conseguir que los resultados alcanzados en una población tan seleccionada como la que entró en el doble ciego del PARADIGM-HF, tan poco parecida al conjunto de los pacientes con IC que tenemos en España, se conservara al tratar a estos. A partir de los datos del estudio PRICE, el más solvente sobre prevalencia de la IC en España, podemos estimar que en 2005 (año de realización del estudio), y para la población de 2005 (según INE), el número de pacientes con IC por grupo de edad y el total. Las estimaciones figuran en la siguiente tabla.

Se estima un total de 1.174.394 pacientes con IC. El 46,2% de los mismos tendrían ≥ 75 años y el 27,5% tendrían < 65 años. Sin embargo, los pacientes pertenecientes a estos mismos grupos de edad incluidos en el doble ciego del PARADIGM-HF representaban el 19% y el 51% respectivamente. Pero esto no es ninguna novedad y no sólo ocurre en el PARADIGM-HF, la insuficiente representación (incluso exclusión) de las personas de mayor edad en los ensayos relacionados con la insuficiencia cardíaca es prácticamente la norma.

Comprobamos como, en contra de lo afirmado (vídeo 1; minutos: 33:18-33:38), el perfil del "paciente Entresto" no es amplio, sino bastante restringido. Lo que obliga, mientras no tengamos más pruebas, a restringir el fármaco a aquella población de pacientes con IC-FER lo más parecida a la incluida en el doble ciego del PARADIGM-FH. Como hemos visto, los estudios epidemiológicos en nuestro país muestran que la población más parecida es, precisamente, la que procede de las consultas hospitalarias de cardiología.

También se afirma que el nivel de los péptidos natriuréticos (PN) no sirve a la hora de "decidir la indicación del fármaco" (vídeo 1; minutos: 59:34-1:00:15), en contra de lo recomendado en la última guía europea sobre insuficiencia cardíaca (págs. 21 y 23). Si no tenemos en cuenta los niveles de PN nos colocamos entonces en una situación similar a la primera fase del PARADIGM-HF en donde se disponía de 18.071 pacientes candidatos con IC-FER. Ya sabemos que más de la mitad de ellos (53,5%) fueron excluidos, una gran parte por no cumplir con los niveles mínimos de PN. No podemos, pues, despreciar tan alegremente este criterio de inclusión del PARADIGM-HF a la hora de la indicación en la práctica clínica como no lo desprecia la guía europea de IC.

Amenazado el trono ocupado por los IECA en el tratamiento de la IC
En algunos subestudios del PARADIGM-HF se ha comprobado que los resultados entre los pacientes situados dentro del tercil más bajo de los niveles de NT-proBNP fueron consistentes con los hallazgos generales. También lo fueron los resultados en aquellos pacientes con fracción de eyección más próxima al punto de corte de inclusión (incialmente el 40% que posteriormente se redujo al 35%). Esto abre la puerta a la posibilidad de que Entresto^® pueda aportar beneficio (que habría que cuantificar) para los pacientes con IC con niveles de PN distintos de los exigidos a los pacientes incluidos en el doble ciego de PARADIGM-HF y/o con fracción de eyección conservada que representan, aproximadamente, la mitad de los pacientes con IC. Probablemente por ello Novartis tenga en marcha, entre otros, los siguientes ensayos:

• PARAGON-HF, cuyo objetivo es examinar la eficacia y seguridad de Entresto^® en pacientes con insuficiencia cardiaca y con fracción de eyección conservada (en comparación con valsartán), se espera la finalización del estudio en 2019.
• PARADISE-MI, cuyo objetivo es probar la hipótesis de que Entresto^® puede reducir la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la insuficiencia cardíaca de nueva aparición en pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio, se espera la finalización del estudio en 2020.
• TRANSITION, que compara la iniciación de Entresto^® en el hospital, con el alta hospitalaria, en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (ICFER) tras su hospitalización por descompensación aguda, se espera la finalización del estudio en 2018.

No cabe duda de que si los resultados son favorables a Entresto^®, el trono ocupado durante más de 20 años por los IECA en el tratamiento de primera línea en los pacientes con insuficiencia cardíaca se verá seriamente amenazado. Especialmente si mientras tanto se despejan las dudas respecto de la seguridad de Entresto^® en su utilización a largo plazo (interacciones con otros medicamentos de uso habitual en pacientes con insuficiencia cardíaca y efectos sobre los depósitos de amiloide relacionados con la demencia). Hasta entonces debería regir la máxima prudencia como al respecto recomienda Prescrire.

Coste efectividad
Los análisis de coste-efectividad se han hecho teniendo en cuenta el perfil de los pacientes incluidos en el doble ciego del PARADIGM-HF. Fuera de ese perfil, nadie responde. Con ese perfil, Entresto^® podría ser una opción de tratamiento coste-efectiva dependiendo de lo que se esté dispuesto a pagar con un coste efectividad estrechamente relacionado con la duración del tratamiento: a mayor duración más coste-efectivo (pues se supone que se está aumentado la supervivencia). Y como estamos hablando de efectividad (mundo real) y no de eficacia (ensayo clínico), se necesitan pruebas de sus resultados en la práctica clínica real para informar mejor las decisiones. Pues a nadie se le escapa que Entresto^® (con un coste anual de 2.622 €) pretende destronar a enalapril que, como comenta el Dr. Bayés, tiene un precio comparable al de un chicle (su coste anual no llega a los 20€). Y pensándolo bien, quizá el problema sea ese, que medicamentos muy útiles como enalapril estén al precio de un chicle y eso algunos no lo ven del todo bien.

Conclusiones y propuestas:

• Entresto^® y PARADIGM-HF abren la puerta a un nuevo escenario en el tratamiento de la IC-FER potencialmente prometedor.
• A falta de una mayor información proporcionada por los ensayos en marcha, Entresto^® no puede considerarse todavía un fármaco de primera línea en el tratamiento de la IC-FER, aunque podría llegar a serlo en pocos años.
• Mientras eso no cambie, este medicamento debería tener visado de inspección que asegure que la indicación (primera prescripción) estuviera hecha por un cardiólogo pues, en España, el perfil de los pacientes con IC que atienden los cardiólogos en sus consultas hospitalarias es el más parecido al perfil de los pacientes incluidos en el doble ciego del ensayo PARADIGM-HF.
• Y, por supuesto, Entresto^® debería haber salido como medicación de aportación reducida (con cícero o punto negro).
• Efectivamente, como decía la Vicepresidenta, incorporemos lo nuevo, pero incorporémoslo bien. De lo contrario, la sostenibilidad del sistema sí se verá comprometida.