Salud, dinero y atención primaria: Sobre los test rápidos de antígenos para SARS-CoV-2, por Mercedes Pérez y Juan Gérvas

Las pruebas de antígenos para el nuevo coronavirus: BPR (Baratas, Precisas y Rápidas si se emplean adecuadamente)

Juan Gérvas, Doctor en Medicina, médico general jubilado, Equipo CESCA, Madrid, España jjgervas@gmail.com

Mercedes Pérez-Fernández, Especialista en Medicina Interna, médico general jubilada, Equipo CESCA, Madrid, España mpf1945@gmail.com

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INTRODUCCIÓN

Nos escribe un amigo, médico de cuatro pueblos que suman apenas 400 habitantes. Son pueblecitos de la #EspañaVaciada (vaciada después de haberla dejado exangüe, sin servicios ni prestaciones).

Dice: “Oye, que si habéis escrito sobre el uso de la PCR y de los test de anticuerpos, ¿por qué no me explicáis un poco eso de las pruebas de antígenos, para que se lo sepa contar a mis pacientes, que a base de oír a los expertos en la televisión terminan sabiendo más que yo? O eso me parece a mí, visto su dominio del lenguaje y el llamarlas BPR (por baratas, precisas y rápidas). ¿Es así?”.

Le contestamos que hay pruebas y pruebas de covid19, que le llamaremos para hablar de las de antígenos.

¿A QUIÉNES SE HACEN LAS PRUEBAS DE COVID19?

Las pruebas se pueden hacer a:

1/ ENFERMOS (DIAGNÓSTICO CLÍNICO): personas con síntomas sospechosos de covid19, por ejemplo, pacientes que van a ver a su médico de cabecera, o que van a urgencias, porque tienen fiebre alta, tos persistente, dolor de cabeza, gran malestar, pérdida de olfato, dificultad al respirar, etc.

2/ CONTACTOS (RASTREO): quienes son sospechosos de estar contagiados pues han tenido contacto cercano con enfermos que dan positivo a covid19; este contacto cercano significa espacio (menos de dos metros), tiempo (más de quince minutos), forma (sin mascarilla) y ocasión (en los dos días antes del comienzo de los síntomas del enfermo, o hasta ocho días desde el comienzo de dichos síntomas).

3/ POBLACIÓN (CRIBADO): personas sanas sin síntomas y sin sospecha de contactos. Es cuando se desea “cribar” una población para saber si hay alguien que está contagiando sin saberlo, y sin síntomas.

GENERALIDADES

Con facilidad tecnológica nos colgamos al teléfono y le hacemos una videollamada:

-Si tienes tiempo ahora y te parece bien, hablamos de esto de las pruebas de antígenos, y te lo explicamos como si fueras uno más del pueblo.

-Sí, sí. Ánimo y adelante, que en el medio rural todo el mundo termina formando parte del paisaje y yo mismo me confundo entre el paisanaje por aquello del “mimetismo, incardinación, empotramiento y compromiso profesional”.

-Vale. El nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, es como todos los virus, un poco “objeto” inanimado, que sólo cobra vida propiamente dicha cuando pone a otros organismos a trabajar para su síntesis. Tiene una parte central con el material genético (en este caso ARN, ácido ribonucleico) y una especie de corona con algunas proteínas específicas que le permiten “engancharse” a las células, para infectarlas.

-Me lo sé. Son la envoltura y la nucleocápside.

ANTÍGENOS Y SU DETERMINACIÓN

-Eso, bien dicho. Las proteínas de la envoltura son antígenos, sustancias características de cada virus que desencadenan la reacción inmunitaria, de defensa y formación de anticuerpos.

-Sí, lo sé. Por ejemplo, hay también pruebas de antígenos específicos de los virus de la gripe y del virus sincitial respiratorio. Las he utilizado porque se emplean cuando tienes sospecha diagnóstica, para estar seguro.

-Exactamente. Pues lo mismo con el nuevo coronavirus. Si tienes sospecha diagnóstica tomas una muestra nasal o faríngea y así puedes determinar si hay antígenos específicos del SARS-CoV-2 (si hay virus, vaya). Generalmente la prueba se basa en dos antígenos de la envoltura para tener mayor certeza en la determinación. Se toma la muestra y se deposita en un pocillo, donde está todo preparado para “disolver” el virus (si lo hay) y por capilaridad llevar los fragmentos al lado reactivo, a una tira de papel impregnada con anticuerpos específicos. Si hay antígenos del SARS-CoV-2 se produce una reacción contra estos anticuerpos específicos que generan la señal de “POSITIVO”. En otro caso dan la señal de “NEGATIVO”. Visualmente aparece con una raya (valor de control) para negativo y dos rayas (la de control y la de infección) para el positivo, igual que pasa en el test de embarazo.

-Es decir, es una prueba de “SÍ o NO”.

-Sí, la prueba de antígenos no dice nada de la cantidad de virus que pueda haber, sólo dice si hay o si no hay virus. Y se precisa una cierta cantidad de virus para que “funcione”. Si hay poca cantidad de virus en la muestra la prueba puede dar negativo, en falso. A cambio, si da positiva, la prueba de antígenos localiza a los pacientes más contagiosos, a los que tienen mayor carga viral que son los que nos interesa aislar para cortar la cadena de transmisión. Para que dé positiva la prueba de antígenos se precisan miles, quizá decenas de miles, de virus. En inglés: “Whereas a typical PCR test can detect a single molecule of RNA in a microlitre of solution, antigen tests need a sample to contain thousands — probably tens of thousands — of virus particles per microlitre to produce a positive result. So, if a person has low amounts of virus, the test might give a false-negative result”. En un estudio español se demostró que la prueba de antígenos es positiva cuando hay más de medio millón de virus en la muestra. Y en otro estudio, en que se hizo al tiempo en todas las muestras 1/ prueba de antígeno, 2/ PCR y 3/ cultivo vírico, no se pudo cultivar el virus en las muestras que habían dado negativas con la prueba de antígenos y positiva con la PCR, lo que indica que en dichas muestras había restos de virus pero no tenían capacidad de contagio.

PRUEBAS DE ANTÍGENOS COMPARADAS CON LA PCR

-¡Es verdad, qué distinto de la PCR! ¿No?

-Efectivamente, la prueba que consideramos “oro” (gold-standard), la de la PCR, se basa en la determinación del ácido nucleico, de la nucleocápside, el ARN. Y si hay fragmentos del ácido nucleico del SARS-CoV-2 se replican tantas veces cuantas sean necesarias para poder dar un resultado. Si hay muchos virus (si la carga viral es alta) se precisan pocos ciclos de replicación, menos de veinte. Si hay poco material nucleico vírico se pueden precisar 35 y 40 ciclos.

-O sea, con la PCR el virus “canta” quiera o no quiera.

-Exacto. Basta con que haya la menor cantidad de ácido nucleico del SARS-CoV-2 para que la prueba acabe dando positiva si se hacen suficientes ciclos de replicación. Incluso da positivo si tal cantidad vírica menor es irrelevante y el paciente ya no puede contagiar. Es decir, puede dar falsos positivos, en el sentido de dar positivo cierto porque haya materialmente ácido nucleico del SARS-CoV-2 pero que tal presencia sea irrelevante porque sea tan poca cantidad que no pueda contagiar. Si se hacen muchos ciclos, es lo que llamamos “sobrediagnóstico”: el diagnóstico es cierto pero el pronóstico es errado.

-Y con las pruebas de antígenos, lo contrario, ¿no? Si da positiva es que el paciente es contagioso sin duda. Si da negativa, depende. Puede que haya poca cantidad de virus en la muestra por lo que dé negativo aunque el paciente sea contagioso. Es decir, puede que dé falsos negativos.

-Sí. Por eso en principio las pruebas de antígenos tienen fundamentalmente utilidad diagnóstica. Un uso sólo cuando se sospecha el diagnóstico en un paciente en los primeros días con síntomas.

USO DE PRUEBAS DE ANTÍGENOS EN ÁMBITOS CON BAJA PREVALENCIA DE COVID19

-¿En atención primaria?

-Sí, en atención primaria y en los servicios de urgencia ambulatoria y hospitalaria en personas sintomáticas sin criterios de hospitalización se recomienda la prueba de antígenos si el tiempo de evolución es de cinco o menos días.

-¿Y si da positiva?

-Si da positiva, se confirma el diagnóstico y si da negativa, se descarta la infección y la contagiosidad. En estos ámbitos de atención a pacientes con ≤5 días desde el inicio de los síntomas sospechosos de covid19 hay muy bajo riesgo de falsos positivos y también muy bajo riesgo de falsos negativos.

-¡Qué lío!

-Te lo resumimos: 1/ paciente con síntomas sospechosos, 2/ con máximo cinco días de síntomas y 3/ prueba de antígeno que dé positiva (paciente con covid19) o que dé negativa (paciente sin covid19).

USO DE PRUEBAS DE ANTÍGENOS EN ÁMBITOS CON ALTA PREVALENCIA DE COVID19

-¿Y si hay criterios de hospitalización o estamos con pacientes en ámbitos con mayor presencia de covid19 (alta prevalencia) como en residencias de ancianos, trabajadores sanitarios, pacientes ingresados, donde haya habido un brote muy agresivo, etc.?

-En esos casos de atención a pacientes con ≤5 días desde el inicio de los síntomas en ámbitos de alta prevalencia de covid19 se emplea también la prueba de antígenos y si el resultado es positivo se confirma el diagnóstico de infección y de contagiosidad. En estos casos de gran sospecha, si da negativo puede ser un falso negativo y por ello se precisa confirmar el resultado con una PCR.

-¿Una PCR sin más?

-Bueno, sí, pero con algunas condiciones: 1/ que no pasen más de dos días entre la prueba de antígenos negativa y la toma de muestra para la PCR y 2/ que el paciente no haya tenido ningún contacto sospechoso de covid19 en el tiempo entre ambas pruebas.

¿CÓMO SABER LA PREVALENCIA DE COVID19?

-¿Y cómo sé si en mis pueblos hay alta o baja prevalencia de covid19 cuando mucha infección cursa sin síntomas?

-En general, en los pueblos la prevalencia será baja pero lo que recomiendan los CDC de Estados Unidos es tener en cuenta el promedio de las pruebas positivas en los últimos 7-10 días. Es decir, puedes tener tu propia idea de la prevalencia y del resultado ex-ante, de la probabilidad pre-prueba, a partir de los datos locales. En inglés: “CDC recommends that laboratory and testing professionals who perform rapid antigen testing should determine infection prevalence based on a rolling average of the positivity rate of their own SARS-CoV-2 testing over the previous 7–10 days”.

BPR: BARATAS, PRECISAS Y RÁPIDAS (SI SE EMPLEAN ADECUADAMENTE)

-Vale, entendido, Además, lo bueno de las pruebas de antígenos es que son muy baratas y muy rápidas y si se emplean bien son también precisas. ¿Es así? ¿Baratas, precisas y rápidas: BPR?

-Sí, si no tienes en cuenta los falsos negativos que hemos comentado, son pruebas baratas, precisas y rápidas. Con estas pruebas de antígenos tienes el resultado en 15 minutos y se están mejorando para que la muestra se pueda tomar de saliva y por el propio interesado, a utilizar como las típicas pruebas de embarazo. Por ahora la prueba de antígenos cuesta unos 5 euros pero hay que esperar que el precio se reduzca a la quinta parte. Si se emplean cuándo y cómo se debe es una buenísima inversión pues se calcula que pueden ahorrar más de cien veces lo que cuestan al permitir el rápido diagnóstico y el aislamiento de los casos.

-¿La PCR cuesta mucho más?

-Sí, sí, en torno a los 100-150 euros.

-¿Tenéis idea de cuánto cuesta una prueba de embarazo?

-Pues depende de la marca, de unos 16 a unos 6 euros. ¿Por qué?

-Nada, cosas mías. ¿Y cuánto cuesta una prueba de anticuerpos en sangre contra el nuevo coronavirus?

-Unos 50-80 euros.

LAS PRUEBAS DE ANTÍGENOS PARA EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y EL RASTREO

-En general la recomendación es utilizar las pruebas de antígenos donde haya alta prevalencia (la probabilidad pre-prueba) como en los ámbitos y condiciones que hemos comentado. Las pruebas de antígenos “rinden” más en ámbitos de alta transmisión, y 2 días antes y 5-7 tras síntomas.

-¿Se podrían emplear estas pruebas también para personas sin síntomas?

-Se podrían emplear, teniendo en cuenta los falsos negativos. Por ejemplo, en el estudio de los “contactos” de casos de covid19 la prueba inicial puede ser la de antígenos en el ámbito de la atención primaria. Si da positiva es caso, y si da negativa se considera que no hay contagio pero se mantiene el confinamiento hasta completar los diez días de rigor.

¿Y los “contactos” en ámbitos de alta prevalencia?

-Si se estudian los contactos en ámbitos de alta prevalencia como en residencias de ancianos, trabajadores sanitarios, pacientes ingresados, donde haya habido un brote muy agresivo, etc, quienes den positivo serán casos, y quienes den negativo pasarán a hacerse la PCR de confirmación. En Japón y en otros países asiáticos se ha concentrado la detección de “contactos” a partir de pacientes graves, pues hay “super-contagiantes” de los que depende en mucho la gravedad y extensión de los brotes, y son a quienes antes hay que localizar y aislar. En todo caso, cuantos más “casos” haya más habrá que hacer pruebas para localizar a “contactos” hasta conseguir, aproximadamente, menos del 3% de “casos” entre quienes se sometan a las pruebas (Corea del Sur ha logrado llegar al 1%, y la OMS recomienda el 5%).

LAS PRUEBAS DE ANTÍGENOS PARA EL CRIBADO

-¿Y si no hay ni síntomas, ni “contactos”, sirven las pruebas de antígenos?

-Hay un gran debate respecto a utilizar estas pruebas como “cribado”, en la población. Por ejemplo en las escuelas, sin que haya síntomas, sólo para identificar a alumnos que tengan virus, antes de enfermar. En estos casos se recomienda la PCR en los casos positivos, y considerar verdaderos negativos los resultados negativos.

-¿Sirve esto del “cribado”?

-Podría servir si baja mucho el precio y se puede hacer por cualquiera, por ejemplo los maestros y profesores en la escuela, o los propios padres. Exige repetirlo con frecuencia. Sus proponentes sostienen que se podría hacer dos veces por semana, para diagnosticar rápidamente a los que habían dado falsos negativos, para que no se “escapen” los casos positivos. En inglés: “Testing people twice a week with a relatively insensitive test could be more effective at curbing the spread of SARS-CoV-2 than are more-accurate tests done once every two weeks”.

-Total, es una cuestión de dinero, ¿no?

NO ES BANAL SER ETIQUETADO COMO “CASO COVID19” (POSITIVO)

-Ser marcado como “caso covid19” (positivo) no es banal ni intranscendente y puede estigmatizar, como nos ha enseñado la tuberculosis. Ser caso covid19 implica restricciones personales, reclusión, ausencia al trabajo/ocupación y “seguimiento” de los contactos lo que supone cambios vitales que pueden ser profundos, generar problemas legales y estigmatizar a personas y comunidades. En inglés: “The identification of "cases" or the measures taken to trace infection chains can bring carriers of pathogens into conflict with the law. Tested persons are hastily and uncritically categorised into "groups" or "clusters". Every member of a group is generallyaccused of immoral or dangerous behaviour. The group thus becomes a threat to public health”. Hay que tener en cuenta, además, que por ejemplo en la Comunidad de Madrid (España) se da acceso a la información de “caso covid19” a la policía, para que controle el cumplimiento del aislamiento de dichos casos y la cuarentena de sus contactos. Ya sabemos la Ley de Cuidados Inversos (recibe más cuidados quien menos los precisa), en este caso quizá también la Ley de Mayor Precaución ante el Estigma y la Policía lo que llevaría a la no participación en los programas de rastreo y de cribado.

-No lo había pensado. Creo que tenéis razón, no es tan simple esto de “diagnosticar y aislar” en “contactos” y en “cribado”.

-No te preocupes, la ética está en caída libre desde el comienzo de la pandemia, casi ni se considera.

RESUMEN

-Vale, creo que me ha quedado claro, pero mejor si lo escribís, por favor, para poder repasarlo. Si lo puedo resumir, 1/ es grande la ayuda de las pruebas de antígenos en el DIAGNÓSTICO CLÍNICO rápido de pacientes con síntomas sospechosos de ≤5 días de evolución, a sabiendas de que permite localizar a quienes contagian mucho a costa de perder algunos pocos que están empezando a contagiar (y esto se aplica bien en atención primaria pues es otros ámbitos con mayor prevalencia, como residencias de ancianos y pacientes graves, a los negativos hay que pedirles PCR), 2/ en el RASTREO, el seguimiento de “contactos”, lo clave es que permite tener rápidamente gran certeza en los negativos y eso acorta la reclusión y el seguimiento de muchas personas que pueden continuar haciendo vida normal, y 3/ en el CRIBADO lo importante es que exige la repetición de la prueba con cierta asiduidad, quizá dos veces por semana, para “pescar” a los que estando contagiados dieron negativo por ser muy inicial la infección (y la carga viral). ¿Es así?

-Es así.

-Y ya puestos ¿me podéis hacer un resumen de las pruebas que se hacen en la covid19?

¿QUÉ PRUEBAS HAY DE COVID19?

En resumen y repitiendo en parte para agrupar todas, las pruebas son:

1/ ANTIGENOS: a partir de una muestra nasal, faríngea o de la saliva se mide como en una prueba de embarazo, en 15 minutos, si hay presencia del nuevo coronavirus. Es una prueba barata (5 euros) y sencilla. Se determina si hay antígenos, componentes de la “corona” del virus. Tiene que haber cientos de miles de virus en la muestra para que dé positivo. Es decir, puede dar negativa si hay pocos virus, lo que generalmente significa que la persona está infectada pero es poco o nada contagiosa.

2/ PCR: a partir de una muestra nasofaríngea o de la saliva se mide en 24 horas si hay presencia de material genético del virus. Es una prueba cara (100-150 euros). La PCR es la prueba “oro” (gold standard) pues basta con que haya algún pequeño fragmento del material genético del virus para que dé positiva. De hecho, puede dar positiva con pequeñas cantidades víricas que demuestran que la persona está infectada pero es poco o nada contagiosa. Y

3/ ANTICUERPOS: a partir de una muestra de sangre se determina si hay “defensas” contra el nuevo coronavirus, SARS-Cov-V, lo que llamamos anticuerpos o inmunoglobulinas, por estar pasando la enfermedad o haberla pasado. Las inmunoglobulinas IgM son anticuerpos de aparición temprana (al poco de la infección). Las inmunoglobulinas IgG son anticuerpos de aparición tardía (en torno a los 12 días después del contagio y a los 7 días de empezar con síntomas) y persistentes en el tiempo. Es una prueba de coste medio (50-80 euros).

Las pruebas de covid19 hay que hacerlas bien, técnicamente hablando, tanto en lo fundamental como en lo que parece anecdótico. Por ejemplo, quien tome las muestras debe cambiarse de guantes en cada toma.

De todas formas, a no olvidar que es un campo en plena innovación y desarrollo. Por ejemplo, con pruebas nuevas basadas en la detección de material genético del virus mediante técnicas de CRISPR que incluso permiten tener resultados en 30 minutos.

-Gracias por todo y un abrazo

-Gracias a ti por tu interés, tus preguntas y tu paciencia. Besos y abrazos

Bibliografía

Analytical and Clinical Performance of the Panbio COVID-19 1 Antigen-Detecting Rapid Diagnostic Test (aquí)

Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection using rapid immunoassays (aquí)

Aprobadas y analizadas las pruebas de diagnóstico rápido antigénicas. Marta Cárdenas en Twitter (aquí)

Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea (aquí)

Coronavirus antigen tests: quick and cheap, but too often wrong? (aquí)

Epidemiología básica de COVID-19 (aquí)

Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de covid19 (aquí)

FDA. USA. Antigen tests provide results diagnosing an active coronavirus infection faster than molecular tests, but antigen tests have a higher chance of missing an active infection (aquí)

FDA Warns About False-Positives with SARS-CoV-2 Rapid Antigen Tests (aquí)

Field evaluation of a rapid antigen test (Panbio™ COVID-19 Ag Rapid Test 2 Device) for the diagnosis of COVID-19 in primary healthcare centers (aquí)

If we want to avoid situations in this pandemic in which we have to make the decision between more people dying or lockdown, we should increase testing (aquí)

Interim Guidance for Rapid Antigen Testing for SARS-CoV-2 (aquí)

Las pruebas de antígenos para el nuevo coronavirus, que se promocionan como BPR (Baratas, Precisas y Rápidas) (aquí)

Les tests covid-19 : quelques points-clés pour s'y retrouver (aquí)

“Mamá, me van a hacer una PCR, la prueba del coronavirus. Y si me da positivo, ¿qué?” (aquí)

My email to Scott Atlas (aquí)

Reflexiones de SEIMC sobre el uso de la detección de antígenos y anticuerpos para diagnóstico de covid19 (aquí)

Rethinking Covid-19 Test Sensitivity — A Strategy for Containment (aquí)

Success story: South Korea. Detection, containment, and treatment (aquí)

Testing is not a simple technical act (aquí)

This Overlooked Variable Is the Key to the Pandemic It’s not R (aquí)

Use in practice of rapid antigen testing SARS-CoV-2 (aquí)

“Y ahora me han hecho anticuerpos, mamá. ¡Parece una sopa de letras!” ¿Qué significa eso de IgM positivo y de IgG negativo y que me recomienden la PCR? (aquí)