domingo, 25 de abril de 2021

Quienes controlan la evidencia controlan la medicina basada en la evidencia. Glen Spielmans

RESEÑA DEL LIBRO: Jon Jureidini, Leemon B McHenry, The Illusion of Evidence-Based Medicine: Exponiendo la crisis de credibilidad en la investigación clínica. Adelaida, Australia: Wakefield Press, 2020, 318p. ISBN: 978-1-74305-724-7. (aquí)

Quienes controlan la evidencia controlan la medicina basada en la evidencia. Glen Spielmans

Publicada el 12 de noviembre de 2020 (aquí) (aquí)

[Traducción automatizada de google, mínimamente adaptada por el editor del blog para mejorar su comprensión en primera lectura].

 

La Medicina Basada en la Evidencia (MBE) surgió de las intenciones más puras. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) estudian qué funciona mejor y los efectos adversos que surgen del tratamiento. Los resultados de los ECA deben guiar el tratamiento, lo que conduciría a la adopción generalizada de los mejores y más seguros tratamientos. La MBE es ahora ampliamente aceptada en medicina, incluso por la industria farmacéutica que la incorporó a sus argumentos de venta. De hecho, es difícil imaginar una moderna campaña de marketing de medicamentos que no presente resultados de ECA.


La industria farmacéutica a menudo promociona su compromiso con la investigación en aras de beneficiar a los pacientes. Los documentos internos de la industria farmacéutica sugieren una motivación diferente para la investigación. Un documento interno de Pfizer afirma que la investigación se realiza para "Optimizar nuestra capacidad para vender Zoloft [sertralina] de manera más eficaz... el propósito de los datos es respaldar, directa o indirectamente, la comercialización de nuestro producto (1)". Un documento de Eli Lilly establece que la empresa debe: “Desarrollar un plan de publicaciones e investigaciones científicas que mejore la credibilidad del nuevo posicionamiento y permita el logro del posicionamiento ideal... Extraer los datos existentes para generar y publicar hallazgos que respalden las razones para creer en la promesa de la marca (1) ". Estos son solo dos de muchos de estos ejemplos. En su excelente libro, The Illusion of Evidence-Based Medicine, Jon Jureidini y Leemon McHenry examinan lo que sucede cuando los datos de ECA no respaldan la promesa de la marca (2). 

Los autores están excepcionalmente bien cualificados para explorar las deficiencias de la MBE. Jon Jureidini, profesor de psiquiatría y pediatría en la Universidad de Adelaide y Leemon McHenry, profesor emérito de filosofía en la Universidad Estatal de California, Northridge, han visto miles de páginas de documentos internos de compañías farmacéuticas procedentes de un litigio contra GlaxoSmithKline (GSK) y Forest Laboratories con respecto a sus antidepresivos. También yo he visto de forma independiente muchos documentos similares, así como documentos de otras empresas (incluidas Eli Lilly, Janssen, AstraZeneca, Pfizer y Parke-Davis). Los lectores deben saber que Jureidini y McHenry han estado involucrados en casos legales contra fabricantes de medicamentos y han recibido una compensación por su trabajo. Yo no estoy involucrado en acciones legales contra ninguna empresa farmacéutica y considero que las interpretaciones de los autores son precisas y razonables.

 

Estudios de antidepresivos mal informados
Basados ​​fundamentalmente en documentos internos, los autores describen problemas con dos ECA de antidepresivos financiados por la industria. El Estudio 329 examinó la paroxetina y fue financiado por SmithKlineBeecham (ahora GSK); y CIT-MD-18 fue un ensayo de citalopram financiado por Forest Laboratories. Las comunicaciones internas muestran que ambos patrocinadores sabían que los resultados de eficacia eran negativos, pero los artículos publicados en revistas y los esfuerzos de marketing posteriores afirmaron la eficacia del tratamiento. Los eventos adversos también se caracterizaron erróneamente y no se informaron. El marketing triunfó claramente sobre la ciencia, lo cual se afirma sin rodeos en varias comunicaciones internas descritas por Jureidini y McHenry. 

El sitio web de GSK proclama su compromiso de "larga data" sobre la transparencia de los datos, afirmando que publican datos individuales a nivel de paciente de los ensayos y publican todos sus informes de estudios clínicos (resúmenes de ensayos que tienen más información que los artículos de revistas) en línea (3). Jureidini y McHenry no están impresionados. Señalan que el hecho de que GSK compartiera los datos no fue impulsado por un compromiso de transparencia científica. Más bien, fue ordenado por un acuerdo legal con el estado de Nueva York tras la ocultación por parte de GSK de resultados desfavorables de eficacia y seguridad en algunos estudios sobre paroxetina (p. 54). En 2015, el Estudio 329 se convirtió en uno de los pocos ensayos patrocinados por la industria cuyos datos sin procesar volvieron a ser analizados por investigadores independientes a los que su patrocinador les dio acceso (4). Jureidini fue miembro de este equipo. Los esfuerzos del equipo de reanálisis del Estudio 329 son realmente notables. GSK, el autoproclamado campeón en ofrecer acceso a los datos, retrasó la entrega de datos al equipo independiente de investigación. Los datos finalmente se pusieron a disposición a través de un "periscopio de datos" que permitía el acceso remoto a los formularios de datos en bruto (con la información de identificación eliminada) sin permitir guardar o imprimir los formularios; esto hizo que el trabajo de los investigadores independientes se alargara mucho en el tiempo. El reanálisis encontró que la paroxetina carecía por completo de eficacia (4) mientras que el manuscrito original del Estudio 329 patrocinado por la empresa había concluido (falsamente) que el fármaco era eficaz (5). Además, el artículo original no informaba sustancialmente de los pensamientos o comportamientos suicidas y, en ocasiones, se refería a ellos utilizando el eufemismo de "labilidad emocional" en lugar de utilizar términos más precisos, específicos y preocupantes para describir estos eventos adversos. 

The Illusion of MBE describe varios documentos internos sobre los esfuerzos de GSK y Forest para rehabilitar datos negativos con fines de marketing. Por ejemplo, a varios participantes en el ensayo CIT-MD-18 se les proporcionó la medicación del estudio no cegada. Según el protocolo del estudio, sus datos eran inutilizables. Sin embargo, el resultado primario solo generaba resultados estadísticamente significativos si se incluían los participantes no elegibles, por ello se incluyeron en el análisis, lo que hizo que los resultados fueran "positivos". El artículo de la revista que informó sobre los resultados del estudio no mencionó este problema (6). Las comunicaciones de Forest a la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) subestimaron la violación del cegamiento, sobre la que Forest manifestó, subestimándola, que solo tenía "potencial para causar sesgo". La administración de medicamentos sin cegamiento no solo tiene el potencial de causar sesgo, sino que claramente invalida los datos de los participantes. En un correo electrónico interno se hizo referencia a la manifestación de "potencial para causar sesgo" como un "eufemismo magistral". El emisor del eufemismo luego declaró que "parte de mi trabajo es crear eufemismos magistrales para proteger la Medicina y el Marketing". Jureidini y McHenry incluyen varias de esas inquietantes anécdotas procedentes de documentos internos. 

Las descripciones detalladas e inquietantes del Estudio 329 y CIT-MD-18, en el Capítulo 2 y en todo el libro, son sus aspectos más destacados. Los autores también describen de manera convincente problemas en el continuo complejo proceso editorial-academia-industria farmacéutica que ha transformado la medicina basada en la evidencia en una medicina basada en el marketing. Las cuestiones no son particularmente originales; este campo ha sido bien cubierto por autores como David Healy, Carl Elliott, John Abramson y Marcia Angell. De hecho, muchos académicos respetados que originalmente apoyaron la MBE han hecho sonar las alarmas desde entonces. Por ejemplo, el prolífico y respetado investigador John Ioannidis fue una vez un firme defensor de la MBE. Su entusiasmo ha disminuido. Ha dicho que “… no se debería pedir a las corporaciones que realicen evaluaciones de sus propios productos (7)". Jureidini y McHenry ensamblan claramente las múltiples piezas del rompecabezas que demuestra que la MBE ha sido secuestrada por los comerciantes de fármacos. The Illusion of EBM proporciona una fuerte evidencia de que las industrias de medicamentos / dispositivos ejercen una influencia indebida sobre las plataformas que difunden datos científicos, incluidas las revistas científicas y congresos, sitios web relevantes y la industria de la educación médica. En cada uno de estos ámbitos, las empresas farmacéuticas exageran la eficacia y pasan por alto los problemas de seguridad o tolerabilidad de sus productos.

 

Fantasmas
La descripción de Jureidini y McHenry sobre la escritura fantasma y la gestión de escritores fantasmas en todo el proceso de investigación también forman parte de su objetivo y bien vale la pena leerlas, incluso por aquellos que están familiarizados con la cuestión. Al principio del ciclo de vida de un producto, las empresas farmacéuticas crean planes de publicación para difundir los resultados de la investigación de la manera más influyente. ¿Qué datos deberían publicarse y en qué revistas para crear la más sólida percepción de que un producto está respaldado por la Evidencia? Las empresas de comunicación médica están bien pagadas por la industria farmacéutica para garantizar que los datos se conviertan rápidamente en manuscritos eficaces que se citen como evidencia de la eficacia y seguridad de los medicamentos (8). Los escritores médicos se aseguran de que sus manuscritos cumplan la “promesa de la marca”, lo que demuestra que los medicamentos patrocinados cumplen las promesas de la MBE. 

Las industrias de redacción médica y publicación de revistas tienen una visión única de la redacción fantasma. Si el nombre de un escritor médico que escribió el primer borrador del artículo se reconoce en una nota al pie de página como que brindó "apoyo editorial", entonces no se produjo ninguna escritura fantasma. Sin embargo, las definiciones del diccionario y el sentido común indican que un artículo escrito principalmente por una persona que no figura en la lista de autores está escrito de forma fantasma. Los autores del estudio que figuran en la lista son en su mayoría líderes clave de opinión (KOL), académicos cuyas creencias se alinean con la industria y que generalmente reciben honorarios de consultoría sustanciales, honorarios por conferencias y/o pagos a cambio de trabajo de investigación. Los KOL son seleccionados por la industria porque sus puntos de vista se alinean con los del patrocinador y porque son "líderes de opinión" debido a su historial de publicaciones o su afiliación académica de prestigio. Estos KOL son personas bastante ocupadas que pueden no tener tiempo para contribuir sustancialmente a los numerosos manuscritos que llevan su nombre. Los escritores fantasmas son útiles para tener el manuscrito a tiempo. 

A primera vista, la escritura médica fantasma es indignante por acreditar a los “autores” con artículos que no escribieron, basados ​​en estudios que no diseñaron e interpretaciones de datos que no hicieron. Es posible que la contratación de participantes, la supervisión administrativa y la realización de pequeñas modificaciones en un artículo no justifiquen la autoría. Pero, como señalan Jureidini y McHenry, el mayor problema es que los “autores” generalmente carecen de acceso a datos brutos y dependen de los análisis e interpretaciones de datos de la propia industria (Capítulo 4). En gran medida, el patrocinador controla los datos, cómo se analizan y cuáles aparecen en un manuscrito. Alastair Matheson, un ex-escritor médico, ha argumentado que los "autores" académicos hacen contribuciones tan insignificantes en muchos manuscritos que los hacen desechables o intercambiables (9). El contenido de un manuscrito varía algo dependiendo de los KOL particulares involucrados con el artículo. Pero el mensaje final de que el producto está respaldado por datos permanece completamente intacto independientemente de los "autores", los cuales han sido bien estudiados por el patrocinador de antemano. Matheson sostiene que "si un proyecto es impulsado y financiado por una empresa y sus datos son de propiedad privada, entonces es un proyecto comercial, y por medio de la autoría y otros atributos, debe presentarse claramente a los lectores como comercial, no como un ambiguo elemento básico de la dieta intelectual de la medicina supuestamente dirigido por académicos (9)”. En otras palabras, estos supuestos bastiones de la ciencia -ECA publicados en prestigiosas revistas médicas- son más un producto comercial que un esfuerzo científico. El imprimatur (sello o licencia eclesiástica) de los líderes académicos de opinión agrega poco a las fortalezas o debilidades científicas de los ECA financiados por la industria. La “autoría” de los KOLs está diseñada principalmente para envolver el producto corporativo (el manuscrito publicado) en un paquete académico para reducir la percepción de la influencia corporativa en los lectores.

 

Revistas
Un observador ingenuo podría buscar revistas científicas para controlar a la industria farmacéutica. Pero los editores de revistas dependen profundamente de la industria farmacéutica para obtener ingresos. Las empresas farmacéuticas encargan grandes cantidades de reimpresiones de artículos de revistas con fines de marketing (10). Además, una gran cantidad de publicidad de medicamentos en revistas médicas también aumenta las ganancias de los editores (11). Los artículos que critican a la industria no generan ingresos. Además, muchos editores de revistas y miembros del consejo editorial tienen conflictos de intereses económicos con las empresas farmacéuticas. Los autores describen la manifestación de estos problemas cuando envían artículos que critican el Estudio 329 o CIT-MD-18. Tuvieron dificultades para encontrar medios de publicación a pesar del rigor de su trabajo. Algunas editoriales temen acciones legales por parte de las empresas farmacéuticas si publican artículos críticos (12). Lamentablemente, los ECA defectuosos parecen mucho más fáciles de publicar que los artículos que critican dicho trabajo; irónicamente, esto puede ser especialmente cierto cuando los autores presentan documentos internos de las compañías farmacéuticas para respaldar sus afirmaciones. Estos documentos a menudo muestran una mala imagen de las compañías farmacéuticas, y esto puede aumentar el temor entre los editores de involucrarse en acciones legales.

 

Sesgo amplificador
Tras la publicación de la investigación en las revistas, surgen otras capas de sesgo. Los representantes de los laboratorios farmacéuticos comentan los hallazgos de la investigación de manera amistosa con los prescriptores. La industria farmacéutica paga a las empresas de educación médica continua para que produzcan una “educación” predecible y amigable con la industria para garantizar que los prescriptores conozcan las buenas noticias sobre los últimos medicamentos de marca (13, 14). Las revisiones sistemáticas y los metanálisis sintetizan la evidencia de varios ECA. Estas revisiones con frecuencia ignoran el hecho de que los hallazgos desfavorables a veces no se publican y que los estudios a menudo están diseñados para favorecer el producto patrocinado (1516). De hecho, exagerar los beneficios del tratamiento y subestimar los riesgos en las investigaciones publicadas es una práctica estándar (171819). Por ejemplo, Turner et al examinaron los ECA utilizados para la aprobación regulatoria de los 12 medicamentos antidepresivos aprobados por la FDA desde 1987 a 2004. Según el mismo conjunto de estudios, cada medicamento tuvo un efecto de tratamiento general más alto informado en artículos de revistas en comparación con lo informado en los datos presentados a la FDA. 

La extracción de números procedentes de artículos de revistas que reportan ECA en software estadístico puede crear un metanálisis, generalmente sin considerar de cerca los problemas del diseño del estudio o la defectuosa presentación de datos (16). Estos metanálisis forman la base de la mayoría de las guías de práctica clínica, que se elaboran y promulgan (sin ironía) para garantizar que los proveedores médicos se adhieran a la “mejor evidencia”. La máquina EBM produce ECA, revisiones y pautas supuestamente basadas en la mejor evidencia, pero Jureidini y McHenry señalan que simplemente estamos siguiendo los movimientos de la MBE sin prestar atención a si la evidencia publicada realmente se parece a los datos subyacentes.

 

Líderes clave de opinión
En muchos países, la financiación pública para las universidades ha disminuido. La industria farmacéutica ha proporcionado una inyección de dinero a través de fondos de investigación para estudiar sus productos. Esto conduce a conflictos de intereses incómodos, y los autores describen casos de varios investigadores que plantearon problemas con las drogas y se metieron en problemas, a veces perdiendo sus trabajos (Capítulo 5). En contraste, muchos KOL académicos han exagerado los beneficios del tratamiento y han minimizado los riesgos del tratamiento. A menudo firman acuerdos de no divulgación que les impiden compartir datos negativos. A diferencia de sus pares denunciantes, los KOL no son penalizados. De hecho, los KOL suelen estar bastante bien compensados ​​económicamente. Su participación en la industria genera listas de publicaciones impresionantes, lo que refuerza su reputación científica, independientemente de su participación real en el diseño de estudios, examinar los datos en bruto subyacentes o escribir los artículos que llevan su nombre. De hecho, Jureidini y McHenry describen KOL con una participación bien documentada en ensayos escritos por fantasmas que luego se convirtieron en líderes en las principales sociedades médicas. Las universidades y las sociedades científicas médicas se han mostrado en gran medida reacias a defender la ciencia, especialmente cuando esto puede afectar a sus propias flujos de financiación por parte de la industria.

No es ciencia real

Los autores incorporan el trabajo de Karl Popper, cuyas aplicaciones del racionalismo crítico aparecen a menudo en The Illusion of EBM (principalmente en los Capítulos 3 y 8). Popper argumentó que la ciencia avanza cuando las hipótesis científicas son falsables y están sujetas a revisión (o descarte) cuando no están respaldadas por datos. Sin embargo, la investigación financiada por la industria está impulsada principalmente por el deseo de obtener ganancias, no por el refinamiento de la ciencia. A veces, la ciencia y el afán de lucro se alinean. Se producen importantes avances farmacológicos, que hacen avanzar la ciencia y el bienestar del paciente. Pero los autores muestran que la gran mayoría de los medicamentos nuevos son medicamentos "yo también" que ofrecen mecanismos de acción bastante similares a los de los competidores existentes. Dichos medicamentos generalmente ofrecen poco o ningún beneficio respecto de los tratamientos más antiguos y generalmente menos costosos. Más afines a los ideales de Popper, las teorías científicas sobre los efectos de las drogas con frecuencia no están sujetas a falsación. Cuando los ensayos clínicos no apoyan la eficacia del tratamiento (19), las teorías que intentan explicar el mecanismo de acción del tratamiento también se utilizan como material de marketing mucho tiempo después de que la ciencia no las confirmara, como la teoría de la depresión sustentada en la "disfunción de la serotonina" (20).

 

Fallo regulatorio
Los autores señalan que la FDA no logró detectar la inclusión inapropiada de participantes no cegados en el estudio CIT-MD-18. Sobre la base de un ensayo de citalopram "positivo" (CIT-MD-18) y un estudio positivo adicional (aunque en un grado poco relevante) de escitalopram, la FDA aprobó el escitalopram para la depresión adolescente (Capítulo 7). La FDA consideró al citalopram como lo suficientemente similar al escitalopram, por lo que un ensayo positivo de citalopram contaría para la eficacia del escitalopram. Esto contradice la ley federal de los Estados Unidos que indica que se necesitan al menos dos ensayos positivos de un medicamento para su aprobación. Jureidini y McHenry describen comentarios de antiguos revisores de la FDA que fueron presionados para la aprobación de tratamientos incluso cuando los datos de los ECA no la apoyaban. Habiendo analizado varias revisiones de antidepresivos de la FDA para un proyecto anterior, puedo dar fe de que la FDA a veces hace todo lo posible para permitir que los medicamentos que no cumplen con el estándar legal (relativamente mínimo) de dos ensayos "positivos" obtengan la aprobación regulatoria (21). Jureidini y McHenry describen acertadamente varios problemas adicionales en el proceso de regulación, lo que les lleva a concluir que el proceso actual de estudiar y regular nuevos medicamentos no evalúa adecuadamente la eficacia o seguridad de los medicamentos. 

Hay muy pocas fallas en la citación de los autores de trabajos científicos relevantes y documentos internos. La ilusión de EBM es un recurso indispensable para aquellos interesados ​​en MBE y sus defectos. Este libro sería particularmente esclarecedor para aquellos que realmente creen en los principios subyacentes de la MBE y no están familiarizados con el modo en que la industria ha reutilizado en gran medida la MBE para satisfacer sus necesidades de marketing. La perversión de la MBE debe ser ampliamente conocida por los médicos, los investigadores y los pacientes, de modo que podamos reunir el impulso necesario para mejorar la forma en que se examinan los tratamientos y se difunden los datos de los ECA.

Sobre ese tema, los autores señalan que se han intentado varias potenciales soluciones (por ejemplo, pre-registro del ensayo, acción legal contra empresas farmacéuticas, denuncia de conflictos de intereses de autores y otros), y que sus efectos han sido mínimos (Capítulo 8). Proponen que la industria no debería estudiar sus propios productos, especialmente mediante ensayos controlados que puedan acabar influyendo en la aprobación regulatoria. Más bien, las empresas deberían contribuir a un fondo. Los investigadores no afiliados a la industria usarían este dinero para realizar ensayos y los datos serían un bien público, no un recurso privado que su patrocinador difunde de manera selectiva en términos poco realistas y positivos. Quizás esto funcione; tal vez la industria encontraría formas de evitar los cortafuegos que se instalen. En cualquier caso, es difícil argumentar seriamente que la MBE está cumpliendo actualmente su propósito previsto.

 

Referencias

1.      Spielmans GI, Parry PI. De la medicina basada en la evidencia a la medicina basada en el marketing: evidencia de documentos internos de la industria. J Inq. Bioética 2010; 7 (1): 13–29.

2.      Jureidini JN, McHenry LB. La ilusión de la medicina basada en la evidencia: exponer la crisis de credibilidad en la investigación clínica. Adelaida, Australia: Wakefield Press; 2020. 318 p.

3.      Glaxo SmithKine. Transparencia de datos | GSK [Internet]. [consultado el 16 de septiembre de 2020]. Disponible en: https://www.gsk.com/en-gb/research-and-development/trials-in-people/data-transparency/

4.      Le Noury ​​J, Nardo JM, Healy D, Jureidini J, Raven M, Tufanaru C, et al. Restablecimiento del estudio 329: eficacia y daños de la paroxetina y la imipramina en el tratamiento de la depresión mayor en la adolescencia. BMJ. 16 de septiembre de 2015; 351: h4320.

5.      Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, et al. Eficacia de la paroxetina en el tratamiento de la depresión mayor adolescente: un ensayo controlado aleatorizado. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001; 40: 762–72.

6.      Wagner KD, Robb AS, Findling RL, Jin J, Gutierrez MM, Heydorn WE. Un ensayo aleatorio controlado con placebo de citalopram para el tratamiento de la depresión mayor en niños y adolescentes. Soy J Psiquiatría. 2004; 161: 1079–83.

7.      Ioannidis JP. La medicina basada en la evidencia ha sido secuestrada: un informe a David Sackett. J Clin Epidemiol. 2016; 73: 82–6.

8.      Sismondo S. Gestión de fantasmas: ¿qué cantidad de literatura médica está formada entre bastidores por la industria farmacéutica? PLoS Med. 2007; 4: e286 – e286.

9.      Matheson A. El autor desechable: cómo se incluye el marketing farmacéutico en la literatura académica de la medicina. Hastings Cent Rep. 2016; 46: 31–7.

10.   Smith R. La hipocresía de las revistas médicas sobre la transparencia [Internet]. La Opinión de BMJ. 24 de enero de 2018 [consultado el 15 de septiembre de 2020]. Disponible en: https://blogs.bmj.com/bmj/2018/01/24/richard-smith-the-hypocrisy-of-medical-journals-over-transparency/

11.   Fugh-Berman A, Alladin K, Chow J. Publicidad en revistas médicas: ¿Deberían cambiar las prácticas actuales? PLoS Med. 2006 2 de mayo; 3: e130.

12.   Healy D. Nuestras revistas censuradas. Mens Sana Monogr. Enero de 2008; 6 (1): 244.

13.   Steinman MA, Bero LA, Chren MM, Landefeld CS. Revisión narrativa: la promoción de gabapentina: un análisis de documentos internos de la industria. Ann Intern Med. 2006 15; 145: 284–93.

14.   Sismondo S. Disfraces corporativos en la ciencia médica: esquivando el repertorio de interés. Bull Sci Technol Soc. 1 de diciembre de 2011; 31: 482–92.

15.   Heres S, Davis J, Maino K, Jetzinger E, Kissling W, Leucht S. Por qué la olanzapina vence a la risperidona, la risperidona vence a la quetiapina y la quetiapina vence a la olanzapina: un análisis exploratorio de estudios de comparación directa de antipsicóticos de segunda generación. Soy J Psiquiatría. 2006; 163 (2): 185–94.

16.   Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Considerando las limitaciones metodológicas en la base de evidencia de los antidepresivos para la depresión: un reanálisis de un metanálisis en red. BMJ Open. 2019; 9: e024886.

17.   Mayo-Wilson E, Fusco N, Li T, Hong H, Canner JK, Dickersin K, et al. Los daños se evalúan de manera incoherente y se informan de manera inadecuada Parte 2: eventos adversos no sistemáticos. J Clin Epidemiol. 2019; 113: 11–19.

18.   Dwan K, Altman DG, Arnaiz JA, Bloom J, Chan AW, Cronin E, et al. Revisión sistemática de la evidencia empírica de sesgo de publicación de estudios y sesgo de informe de resultados. Más uno. 28 de agosto de 2008; 3: e3081.

19.   Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Publicación selectiva de ensayos de antidepresivos y su influencia en la eficacia aparente. N Engl J Med. 17 de enero de 2008; 358 (3): 252–60.

20.   Lacasse JR, Leo J. La serotonina y la depresión: una desconexión entre los anuncios y la literatura científica. PLoS Med. 8 de noviembre de 2005; 2: e392.

21.   Spielmans GI, Kirsch I. Aprobación de fármacos y eficacia de los fármacos. Annu Rev Clin Psychol. 2014; 10: 741–66.




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