jueves, 11 de febrero de 2021

Vacuna COVID-19 de AstraZeneca hasta 55 años. ¿Vacunas de Pfizer y Moderna para mayores de 75 años?



Cuando los países rebajan la edad para la vacuna de AstraZeneca están reconociendo la falta de evidencia de eficacia en los mayores. Los ensayos vacunales de Pfizer y Moderna no ha incluido un número de personas mayores de 75 años que permita alcanzar un tamaño de muestra suficiente para saber si estas vacunas son mejor, peor o igual que placebo en estos sujetos. Así, es imposible encontrar diferencia entre vacuna y placebo aunque la haya pues no es estadísticamente significativa por el escaso número de eventos y, por tanto, podría ser debida al azar. ¿Por qué no incluyeron más sujetos de mayor edad? La situación de emergencia no hubiera planteado demasiadas trabas éticas para hacerlo. Es más, lo ético hubiera sido hacerlo (mucho más que lo que se está haciendo) para saber si la vacuna es eficaz o no en personas mayores antes de administrarla a millones de ellas. Además, son el grupo etario de mayor riesgo basal frente a la enfermedad y en donde más interesa saber el efecto de la vacuna. Mucho mejor que yo nos lo cuenta a continuación Miguel Ángel Martín de la Nava, farmacéutico del Servicio Extremeño de Salud.


Vacuna COVID-19 de AstraZeneca hasta 55 años. 
¿Vacunas de Pfizer y Moderna para mayores de 75 años?

El 29 de enero la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), recomendó a la Comisión Europea otorgar una autorización de comercialización condicional de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) de AstraZeneca1 para su administración en personas a partir de los 18 años, sin establecer en la recomendación ningún límite superior de edad para su utilización.

Un día antes en Alemania, el Comité Permanente de Vacunación del Instituto Robert Koch (STIKO, por sus siglas en alemán) había recomendado no usar esta vacuna en mayores de 65 años2, alegando que los datos de los ensayos clínicos eran escasos y no permitían extraer conclusiones claras sobre la eficacia de la vacuna en este grupo de población.

Otros muchos países europeos, entre ellos Austria, Francia, Suecia, Dinamarca y Noruega han seguido la misma recomendación. Algunos como Polonia, han rebajado el límite de edad hasta los 60 años y otros, como Italia y Bélgica, a los 55 años.

El 3 de febrero, el organismo regulador suizo Swissmedic comunicó que con los datos disponibles no había certeza de que la relación beneficio-riesgo de la vacuna de AstraZeneca fuera favorable3. Para proceder a la aprobación de la vacuna en Suiza, Swissmedic pidió al solicitante entre otras cosas que presente los datos de eficacia adicionales de un ensayo fase III que está en curso en América del Norte y América del Sur.

En España la Comisión de Salud Pública del Sistema Nacional de Salud, tras varias reuniones, ha fijado en los 55 años la edad límite para administrar la vacuna de AstraZeneca. El Ministerio de Sanidad emitió el 5 de febrero un comunicado al respecto4. El primer párrafo de dicho comunicado dice textualmente:

Madrid, 5 de febrero de 2021.- La Comisión de Salud Pública, reunida en pleno este viernes y siguiendo la evidencia científica, ha aprobado fijar en los 55 años la edad máxima de las personas que recibirán las dosis de la vacuna contra la COVID-19 de AstraZeneca y la Universidad de Oxford en España.

El pasado 10 de enero, publiqué un artículo5 en este mismo blog con el título “Sobre el análisis intermedio de eficacia y seguridad de la vacuna anticovid de Oxford-Astra Zeneca”, en el que ponía de manifiesto las numerosas lagunas metodológicas que presentaban los ensayos clínicos de la vacuna de AstraZeneca. En el artículo analizaba, entre otros puntos, las características de la población participante en los ensayos y aventuraba que los resultados obtenidos serían difícilmente extrapolables para el uso de la vacuna en la población de edad avanzada. Concretamente, dedicaba un párrafo del artículo a la edad de los participantes:

Edad. La inmensa mayoría de los participantes incluidos en el análisis intermedio de eficacia tienen entre 18-55 años de edad. Así ocurrió en el 86,7% (6542 de 7548) de los participantes del estudio COV002 Reino Unido y en el 89,9% (3676 de 4088) de los participantes en COV003 Brasil. Los participantes de 56 o más años supusieron el 12,2% del total de la cohorte en el análisis intermedioel 13,3% en el Reino Unido (1006) y el 10,1 % en Brasil (412).

Es decir, en los ensayos clínicos de la vacuna de AstraZeneca, únicamente el 12,2 % de la cohorte utilizada para el análisis intermedio de eficacia eran personas mayores de 55 años.

Ante la avalancha de propuestas realizadas por muchos países europeos para limitar la edad en la utilización de la vacuna de AstraZeneca por no haberse incluido en los ensayos un número suficiente de personas mayores que permitiera extraer conclusiones sobre su eficacia en este grupo poblacional, surge el siguiente interrogante: ¿se han utilizado los mismos criterios de evidencia científica para administrar las vacunas de Pfizer y Moderna a personas mayores de 75 años? 

Revisando los datos publicados en los documentos de la FDA que sirvieron para la autorización del uso de emergencia de las vacunas de Pfizer6 y Moderna7, sobre la población mayor de 75 años encontramos lo que sigue a continuación.


Vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19 (BNT162b2)

Los participantes en el ensayo de 75 años o más fueron 1617 sobre 40137, es decir el 4.0 % del total, distribuidos de la siguiente forma:

- Grupo BNT162b2: 805/19965 (4,0 %) 

- Grupo placebo: 812/20172 (4,0 %)

Durante el período de seguimiento del ensayo, entre los participantes mayores de 75 años no se notificó en el grupo BNT162b2 ningún caso de COVID-19 confirmado por RT-PCR a partir de los 7 días de haber recibido la 2ª dosis de la vacuna. En el grupo placebo se produjeron 5 casos (tabla 8 del documento de la FDA)6.

Si introducimos estos datos en la calculadora para variables dicotómicas de EVALMED8:


Observamos que no hay diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos, al haberse incluido un número bajo de participantes mayores de 75 años en el estudio y producirse escasos eventos durante el período de seguimiento.



Vacuna Moderna mRNA-1273 COVID-19

Los participantes en el ensayo de 75 años o más fueron 1299 de 27847, es decir el 4.7 % del total, con esta distribución:

- Grupo Moderna mRNA-1273:  623/13964 (4,5 %)

- Grupo placebo: 676 /13883 (4,9 %)

En el subgrupo de participantes mayores de 75 años, durante el período de seguimiento no hubo ningún caso de COVID-19 confirmado por RT-PCR en el grupo de la vacuna Moderna mRNA-1273 y en el grupo placebo aparecieron 3 casos, contabilizados a partir de los 14 días de haber recibido la 2ª dosis (Tabla 10 del documento de la FDA)7.

Realizando los cálculos:


Por las mismas razones que en el caso anterior (insuficientes participantes y reducido número de eventos) tampoco se encuentra diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos.



Resumen
Respetando el principio de precaución, la vacuna de AstraZeneca no se va a administrar a mayores de 55 años en nuestro país, al no haber podido demostrarse su eficacia en este grupo de población con los datos de los ensayos clínicos disponibles hasta la fecha. Los estudios solamente incluyeron un 12,2 % de participantes mayores de 55 años.

Si se hubieran aplicado los mismos criterios de evidencia científica para evaluar la eficacia, las vacunas de Pfizer y Moderna tampoco se utilizarían en personas mayores de 75 años, ya que en los ensayos clínicos que han servido para su aprobación solamente el 4,0 % y el 4,7 % de participantes respectivamente pertenecían a este grupo de edad. Tras el análisis de los resultados de eficacia en este subgrupo, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en los casos de COVID-19 confirmado por RT-PCR tras la presencia de síntomas entre los grupos de la vacuna y el placebo en ninguna de los dos casos.

En los suplementos de las viñetas de las tres vacunas publicadas en EVALMED9-11 ya dejábamos constancia de la incertidumbre que presentaban los datos de los ensayos clínicos en personas de edad avanzada.


Reflexión
Al plantear como objetivo administrar estas vacunas en personas de edad avanzada, considerándolas además grupo prioritario de vacunación, lo lógico hubiera sido incluir en los ensayos clínicos más participantes de este subgrupo de edad con el fin de disminuir la incertidumbre sobre su eficacia y seguridad, máxime teniendo en cuenta el estado de fragilidad de esta población. Con ello se habría conseguido que la fase experimental se hubiera realizado bajo el contexto de ensayos clínicos controlados y no durante la práctica clínica real. La pregunta sería, ¿si se hubieran incluido más participantes de edad avanzada en los ensayos de las vacunas hubieran sido muy diferentes los resultados globales de eficacia y seguridad? Desgraciadamente ya no lo podremos saber.



Referencias

1 EMA recommends COVID-19 Vaccine AstraZeneca for authorisation in the EU

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-astrazeneca-authorisation-eu

2 Decision of the STIKO for the recommendation of the COVID-19 vaccination and the corresponding scientific rationale (2nd update)

https://www.rki.de/EN/Content/infections/Vaccination/recommandations/COVID-19-2nd-update.pdf;jsessionid=A2048B28CFD5A9B89B3667AC30074D7B.internet122?__blob=publicationFile

3 Rolling authorisation application for COVID-19 vaccines Swissmedic requests additional data

https://www.swissmedic.ch/swissmedic/en/home/news/coronavirus-covid-19/coronavirus-impfstoff-astrazeneca-weitere-daten-verlangt.html

4 La Comisión de Salud Pública fija en los 55 años la edad límite para administrar la vacuna AstraZeneca en España

https://www.mscbs.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=5216

5 Sobre el análisis intermedio de eficacia y seguridad de la vacuna anticovid de Oxford-Astra Zeneca

http://saludineroap.blogspot.com/2021/01/sobre-el-analisis-intermedio-de.html

6 Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Emergency Use Authorization Review Memorandum

https://www.fda.gov/media/144416/download

7 Moderna COVID-19 Vaccine Emergency Use Authorization Review Memorandum

https://www.fda.gov/media/144673/download

8 http://evalmed.es/category/calculadora/

9 http://evalmed.es/2020/12/20/vn-eca-vacuna-pfizer-biontech/

10 http://evalmed.es/2021/01/04/vn-eca-vacuna-oxford-astrazeneca/

11 http://evalmed.es/2021/01/18/vn-eca-vacuna-arnm-moderna-covid-19/

 

Miguel Ángel Martín de la Nava

Farmacéutico Servicio Extremeño de Salud


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1 comentario:

  1. Conviene leer un documento clásico que alude a cuestiones insoslayables a la hora de evaluar la ética de la investigación: ¿qué hace que una investigación sea ética? https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/192740
    El aspeto tercero que analiza "Fair Subject Selection", se refiere a los aspectos que limitan o invalidan, desde el punto de vista ético, una investigación referido a los criterios utilizados en la selección de los sujetos.
    Gracias por la entrada

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