Entre enalapril y entresto®, Festina Lente.

En diciembre de 2016, el Dr. Milton Packer, segundo co-investigador principal del ensayo PARADIGM-HF, publicó un artículo titulado "Angiotensin Neprilysin Inhibition for Patients With Heart Failure. What If Sacubitril/Valsartan Were a Treatment for Cancer?" (artículo completo aquí). En el primer párrafo, Packer se pregunta qué harían los oncólogos si dispusieran de un fármaco como Entresto^®. Y se responde a sí mismo: "Oncologists would adopt the new drug as the standard of care in a heartbeat". Y a continuación añade "...but US physicians who treat patients with heart failure often do little". Y remata este primer párrafo así: "...uptake of sacubitril/valsartan by US practitioners has been slow". Esta regañina de Packer a los médicos estadounidenses por la lenta adopción de Entresto^® en su práctica diaria tiene respuesta en el mismo número de la revista mediante un editorial titulado "Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor Use Urgency. Festina Lente". Sus autores, ante la urgencia en el uso de Entresto^® propuesta por Packer, responden: "Festina Lente" ("Apresúrate Despacio"), algo así como "Vísteme despacio que tengo prisa"; en definitiva, una llamada a la prudencia.

Primer párrafo
Este primer párrafo del artículo de Packer no tiene desperdicio, aquí un "corta y pega" del mismo con su traducción automatizada. En él, además de la regañina a los médicos estadounidenses, llama la atención como minimiza la capacidad del actual arsenal terapéutico (fundamentalmente, betabloquantes, IECA -ARA2 cuando estos no se toleran- , y antagonistas de la aldosterona) en la reducción de la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca: "current drugs achieve only a brief clinical remission".

Presentación de PARADIGM-HF en el Congreso de la SEC de 2014 en Barcelona
Packer fue el encargado de presentar los resultados de PARADIGM-HF en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) de 2014 en Barcelona (aquí el vídeo de su intervención). Terminó su última diapositiva con la siguiente frase "El hallazgo de que LCZ tiene un efecto un 20% superior sobre la mortalidad cardiovascular que los IECA refuerza fuertemente la conclusión de que LZC696 debe reemplazar los tratamientos actuales con IECA o ARA2 en el manejo de la insuficiencia cardíaca crónica". Packer proponía en ese mismo momento, agosto de 2014, un cambio en el tratamiento médico en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC): sustituir el IECA o el ARA2 por Entresto^® sin mayor precisión, sin considerar el estado de la fracción de eyección (FE), el nivel de los péptidos natriuréticos (PNs) o la clase NYHA en la que se encontrara el paciente.

Conclusión del PARADIGM-HF en el NEJM
Prácticamente al mismo tiempo, el NEJM publicaba PARADIGM-HF y en el resumen del mismo, en ocasiones la única parte del artículo que muchos médicos leen, aparece la siguiente conclusión: "LCZ696 was superior to enalapril in reducing the risks of death and of hospitalization for heart failure". Nuevamente sin mayor precisión. Algunas imprecisiones que podrían tolerarse en una presentación de un congreso son intolerables en el resumen de un artículo publicado en una de las mejores revistas médicas del mundo. Los numerosos y estrictos criterios de exclusión e inclusión de PARADIGM-HF, que pueden consultarse en el protocolo del estudio, no permitían esta conclusión. Pero a los autores del artículo, el NEJM les toleró esta imprecisión en el resumen y también en el propio texto del artículo pues el último párrafo del mismo reza así: "This robust finding provides strong evidence that combined inhibition of the angiotensin receptor and neprilysin is superior to inhibition of the renin–angiotensin system alone in patients with chronic heart failure". Al menos se tenía que haber precisado que esa conclusión se refería a pacientes con ICC con FE reducida (IC-FER) y PNs elevados.



Amenazas sobre la validez externa de los resultados de PARADIGM-HF
En una entrada previa ya expuse la mayoría de las amenazas a la validez externa de los resultados del ensayo PARADIGM-HF. Criterios de inclusión y exclusión muy numerosos y estrictos, restricción de la dosis en el grupo de comparación y finalización anticipada del estudio por beneficio constituyen el cóctel ideal para exagerar (supraestimar) los resultados positivos de PARADIGM-HF (reducción de mortalidad cardiovascular, total e ingresos en pacientes con IC-FER) y para aminorar (infraestimar) los resultados negativos (efectos secundarios). Espoleado por el mencionado artículo del Dr. Packer, en lo que sigue ampliaré algunos detalles relevantes no considerados en la entrada previa.



Entresto^®  evita ingresos por ICC
Es este uno de los resultados del PARADIGM-HF. Pero claro, dada la población tan seleccionada que entró en el doble ciego del ensayo, la edad a la que se están evitando ingresos en el PARADIGM-HF nada tiene que ver con la edad a la que se están produciendo en España los ingresos por ICC. La figura siguiente, procedente de un Informe Génesis sobre Entresto^® de la SEFH, representa la distribución de estos ingresos por quinquenios de edad según de los datos oficiales obtenidos de CMBD. Se observa que el 82% de los ingresos por Insuficiencia Cardíaca (tanto sistólica como diastólica) se producen en pacientes entre 70 y 94 años, con una media entre los 80 y los 84 años. La media de edad de los pacientes incluidos en el PARADIGM-HF era de 63,8 años, es decir casi DOS DÉCADAS antes. Sea con Entresto^® o con enalapril, es más probable evitar ingresos en pacientes con ICC relativamente jóvenes y estables como los incluidos en el ciego del PARADIGM-FH (el 75% en clase I y II de la NYHA) que en pacientes 20 años más viejos en los que la enfermedad está mucho más evolucionada.

Ni valsartan ni sacubitrilo han demostrado por separado reducir la mortalidad en pacientes con IC-FER, ¿cómo es que juntos sí lo consiguen?
Sacubitrilo por sí mismo, y sin que se bloquee al mismo tiempo el SRAA, no es útil en el tratamiento del paciente con ICC, incluso podría llegar a ser peligroso su uso. Sacubitrilo inhibe la neprilisina, aumentan por ello los PNs y sus potenciales efectos benéficos en el paciente con ICC. Pero la neprilisina también aclara la angiotensina I y II y su inhibición por sacubitrilo produce un aumento de las mismas y la consecuente activación del SRAA. Por eso, sacubitrilo y valsartan van juntos en Entresto^®. Respecto del beneficio de los ARA2 en la reducción de la mortalidad en el paciente con IC-FER no hago más que transcribir las propias palabras de Dr. Packer en su artículo: "Because angiotensin receptor blockers (ARBs) have not been shown to reduce the risk of death in patients with heart failure, they were not used as the comparator". Esa es la justificación ofrecida por Packer a la decisión de utilizar enalapril como comparador con Entresto^® en PARADIGM-HF y no un ARA2 (valsartan hubiera sido lo correcto). Aunque es cierto que disponemos de alguna evidencia respecto del beneficio de los ARA2 en la reducción de la mortalidad en el paciente con ICC, los datos decantan la ventaja abrumadoramente hacia los IECA (especialmente hacia enalapril) y los ARA2 se reservan para cuando el paciente no tolera IECA (normalmente por tos) (aquí una revisión Cochrane al respecto).



¿Se bloqueó con la misma intensidad el SRAA en ambos brazos del ensayo?
En su artículo, el Dr. Packer afirma que sí: "The renin-angiotensin system was inhibited to a similar degree in the 2 treatment arms; thus, any difference was related to the inhibition of neprilysin by sacubitril/valsartan". Sin embargo, existen serios indicios de que eso pudo no ser así. Por un lado, la dosis objetivo e insuperable (no se permitió una dosis mayor) de enalapril utilizada en PARADIGM-HF fue la de 10 mg. dos veces al día. Exactamente la mitad de la dosis recomendada por la Guía de Insuficiencia Cardíaca de la SEC (20 mg. dos veces al día) y la mínima dosis recomendada por la Guía ACCF/AHA estadounidense (entre 10 y 20 mg. dos veces al día). Sin embargo, la dosis objetivo (e insuperable) de valsartan en PARADIGM-HF fue la recomendada por ambas guías (160 mg. dos veces al día). Por otro lado, sacubitrilo también inhibiría indirectamente el SRAA al aumentar los niveles de PNs, efecto fisiológico de éstos conocido desde hace años (aquí y aquí). De hecho, el sistema de PNs puede considerarse como un "antagonista natural" del SRAA  al que inhibe mediante la reducción de la secreción de renina y aldosterona (aquí).



¿Por qué se impidió superar la dosis de 10 mg. de enalapril dos veces al día?
Packer afirma, y con razón, que la dosis media de enalapril que recibieron los pacientes del PARADIGM-HF estuvo en la línea de los principales ensayos que demostraron reducción de mortalidad con enalapril. Sin embargo, no es lo mismo alcanzar una dosis media en línea con esos ensayos que tener como dosis objetivo la de 20 mg. dos veces al día y alcanzarla en aquellos pacientes que la toleren (sean muchos o pocos). Por ejemplo, podemos conseguir una reducción a la mitad del consumo medio ("dosis media") de cigarrillos en una determinada población de fumadores mediante dos intervenciones: a) reduciendo a la mitad el consumo de cigarrillos en todos y cada uno de los fumadores sin que ninguno abandone el hábito, y b) reduciendo a la mitad y al azar el número de fumadores en dicha población. En ambos casos, el consumo medio (la "dosis media") de cigarrillos se reduciría a la mitad pero en uno de ellos conseguiríamos, además, una reducción relevante (del 50%) del número de fumadores. Probablemente, el mayor beneficio en salud pública (el mayor beneficio agregado) lo obtendríamos con esta última intervención. Con la dosis media de enalapril ocurre lo mismo. El mayor beneficio agregado se consigue cuando cada paciente toma la máxima dosis de enalapril que tolere sin sobrepasar la dosis objetivo de 20 mg. dos veces al día. Por lo tanto, los autores de PARADIGM-HF no ofrecen ningún motivo fundamentado que justifique la decisión que tomaron: impedir que quien pudiera tolerarla recibiera la dosis de 20 mg. de enalapril dos veces al día recomendada por las Guías. Cosa que sí hicieron, sin embargo, con el valsartan de Entresto^®.



Datos que respaldan que entre un 20 y un 25 por ciento de los pacientes del PARADIGM-HF hubieran podido tolerar una dosis de 20 mg. de enalapril dos veces al día.
CONSENSUS fue el primer ensayo que demostró la utilidad de enalapril frente a placebo en la reducción de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con insuficiencia cardíaca allá por el año 1987. Un 22% de los sujetos del CONSENSUS toleró la dosis objetivo de 20 mg de enalapril dos veces al día. Y en la práctica clínica diaria de la vida real... ¿se tolera esa dosis de enalapril? Para responder a ello nada como este trabajo que mide la adecuación a las recomendaciones terapéuticas de la Guía de la ESC en los pacientes con ICC tratados ambulatoriamente por los cardiólogos de 27 hospitales españoles. Una vez excluidos los pacientes en proceso de titulación, alcanzan dosis objetivo de IECA el 22% de los pacientes, exactamente la misma proporción que en CONSENSUS. Sin excluir los pacientes en fase de titulación, el porcentaje de pacientes en dosis objetivo de IECA es del 16%. Por lo tanto, si estos porcentajes se obtienen en la vida real, ¿por qué no aspirar a unos porcentajes incluso superiores en un ensayo clínico como el PARADIGM-HF? ¿Por qué digo "incluso superiores"? Veamos.



¿Cuándo es más probable tolerar dosis objetivo de 20 mg de enalapril dos veces al día? ¿Cuando se es hipertenso o cuando no se es hipertenso?
PARADIGM-HF se diseñó para seleccionar individuos tolerantes a las dosis objetivo de enalapril y, sobre todo, de Entresto^®. Como reconocen los propios autores, ese fue el objetivo del "run-in" previo a la aleatorización de la muestra. Más de la mitad de las exclusiones de pacientes en el "run-in" se debió a la aparición de efectos secundarios entre los que se encontraba la hipotensión (sintomática o no). Consecuencia lógica fue la selección de una proporción de hipertensos anormalmente alta que superaba el 70% de los incluidos en el doble ciego. ¿Y por qué digo "anormalmente" alta? Sencillamente porque supera con mucho la proporción de hipertensos que encontraríamos en una muestra escogida al azar de pacientes con ICC. En el CONSENSUS, la proporción de hipertensos en el brazo de enalapril fue del 24% (19% en el brazo de placebo). En los pacientes con ICC controlados ambulatoriamente por los cardiólogos en España, que son los que más se parecen a los pacientes que entraron en el doble ciego de PARADIGM-HF,  la proporción de hipertensos oscila, según estudios, entre el 54 y el 56% (aquí, aquí y aquí). Y con esas proporciones de hipertensos (sustancialmente inferiores a las de PARADIGM-HF), se alcanza la dosis objetivo de 20 mg de enalapril dos veces al día en el 22% de los sujetos, tanto en CONSENSUS como entre los pacientes con ICC controlados por  los cardiólogos españoles (una vez excluidos lo pacientes en fase de titulación). La proporción de sujetos que podrían haber alcanzado dosis objetivo de 20 mg. de enalapril dos veces al día en el PARADIGM-HF hubiera sido probablemente superior dado que la proporción de hipertensos en el doble ciego superaba el 70%. Desgraciadamente, a los médicos participantes en el ensayo no se les permitió llegar a esa dosis en aquellos pacientes que la tolerasen. ¿Y quién se lo impidió? Ha llegado el momento de presentarles al primer autor del PARADIGM-HF y máximo responsable del mismo.



John V. McMurray, primer co-investigador principal del PARADIGM y uno de los dos revisores coordinadores de la Guía de Insuficiencia Cardíaca de la SEC.
El Dr. McMurray es el primer autor del PARADIGM-FH en el artículo del NEJM. También es uno de los dos Coordinadores Revisores de la última Guía de Insuficiencia Cardíaca de la SEC. Es decir, el Dr. McMurray es uno de los principales responsables de la Guía y al mismo tiempo primer autor del PARADIGM-HF. Como Coordinador Revisor firma una Guía en la que se recomienda a los médicos que traten a sus pacientes con ICC-FER con una dosis objetivo de enalapril de 20 mg. dos veces al día Sin embargo, el Dr. McMurray en su ensayo no hace lo que recomienda a los demás e impide a los médicos del ensayo que puedan cumplir la Guía al limitarles la dosis objetivo de enalapril a la mitad de lo que recomienda él mismo en la Guía. Curioso proceder de un líder clínico: hagan lo que yo les diga pero no lo que yo haga.

Además de la posibilidad de alcanzar la dosis objetivo de la Guía, ¿tuvo alguna ayuda valsartan que no tuvo enalapril para bloquear el SRAA? ¿Qué papel juega en esto sacubitrilo?
El bloqueo de neprilisina por sacubitrilo hace que aumenten los PNs y consecuentemente sus efectos benéficos sobre la estructura y función cardíaca en el paciente con ICC. Entre los efectos de los PNs encontramos el bloqueo del SRAA. Esta acción fisiológica se conoce desde hace años y la encontramos en este artículo de 2004. También se nos recuerda en este artículo de 2014. La consulta del UpToDate también nos la confirma (aquí). Y en contraste con lo que hacen muchos, algunos cardiólogos no escamotean el dato cuando explican, por ejemplo en este artículo, el mecanismo de acción del Entresto^® (LCZ 696). Por lo tanto, diga lo que diga el Dr. Packer, hay muy serias evidencias de que el SRAA se bloqueó más intensamente en los pacientes del brazo de Entresto^® que en los del brazo de enalapril. Algo muy probablemente relacionado con la mucho mayor ocurrencia de hipotensión (sintomática o no) en el brazo de Entresto^®, y con que a los ocho meses de seguimiento, los pacientes del brazo de Entresto^® tuvieran una cifra de tensión sistólica media 3,2 mmHg más baja que los del brazo de enalapril. Este refuerzo del bloqueo del SRAA proporcionado indirectamente por sacubitrilo al inhibir la neprilisina y, con ello, elevar el nivel de los PNs, ya lo señalan algunos autores cuando describen el mecanismo de acción de Entresto^®: "Furthemore, the benefit of renin-angiotensin-aldosterone system blockade may be amplified by up-regulation of endogenous natriuretic peptide system." (aquí).

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¡¡ Esa tos !!
Sabemos que los fármacos que inhiben el SRAA producen tos. Los IECA son quienes más la producen, pero también los ARA2 y el aliskiren (inhibidor directo de la renina) (aquí). ¿Qué dicen las fichas técnicas de enalapril, valsartan, aliskiren respecto de la frecuencia de tos con su uso? De enalapril dice que es un efecto adverso muy frecuente (≥1/10). De valsartan y de aliskiren dicen que es un efecto poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100). ¿Y qué dice la ficha técnica de Entresto^®? Pues dice que la tos es un efecto FRECUENTE (≥ 1/100 a < 1/10). Y no puede decir otra cosa a la vista de la ocurrencia de tos en el brazo de Entresto^® del PARADIGM-HF (11,3%). Un porcentaje de tos no muy alejado del 14,3% del brazo de enalapril. Es decir, la ocurrencia de tos en el brazo de Entresto^®  está en rango de IECA (≥1/10). ¿Cómo puede ocurrir esto? ¿Toda la tos que ocurre en el brazo de Entresto^® se debe al valsartan? ¿Qué dice Novartis sobre la probabilidad de tos con la toma de valsartan? En febrero de este mismo año, Novartis informaba de que en los ensayos en los que se comparaba con un IECA la probabilidad de tos con valsartan era de 2,6% frente al 7,9% de los IECA. Y que en un ensayo limitado a 129 pacientes que habían tenido previamente tos con un IECA, la incidencia de tos se redujo al 20% con valsartan. En el mismo informe, Novartis nos recuerda el porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento por tos en el ensayo VALIANT (0,6% para valsartan vs. 2,5% para captopril). Una revisión de la seguridad clínica de valsartan encontró: una ocurrencia de tos entre 4 y 6 veces más con enalapril que con valsartan, 8 veces más con lisinopril que con valsartan y, en algunos de los estudios revisados, la ocurrencia de tos con valsartan se equiparaba a la de placebo (aquí). Entonces, ¿cómo es que en PARADIGM-HF encontramos una ocurrencia de tos del 11,3% con Entresto^®, a muy poca distancia de la que ocurre con enalapril (14,3%)? ¿Será la tos también un efecto adverso de sacubitrilo? Podría serlo pues, indirectamente, a través del aumento de los niveles de los PNs, sacubitrilo inhibiría el SRAA y, como posibilidad a investigar, podría producir tos. La proporción tan elevada de tos en el brazo de Entresto^® es muy improbable que sea debida únicamente a valsartan y sería un dato más que respaldaría la existencia de un mayor bloqueo del SRAA en el brazo de Entresto^® que en el brazo de enalapril en el PARADIGM-HF.

Efectos adversos durante el periodo doble ciego del PARADIGM-HF

¿Qué pacientes son elegibles para en tratamiento con Entresto^®? ¿A quién elegimos? ¿A quién no elegimos?
Los médicos prescriben un nuevo fármaco a los pacientes cuando éstos responden mal a su tratamiento actual. Como dice el Dr. Packer en su artículo, esta estrategia es inapropiada en el caso de Entresto^®. La mayoría de los pacientes en el ensayo PARADIGM-HF tenían síntomas leves o estaban asintomáticos pues casi el 75% de los mismos estaban en clase I y II de la NYHA. Sabemos (véase entrada previa) que el 53,5% de los 18.071 pacientes iniciales con IC-FER no llegaron a la fase doble ciego en la que entraron 8.399 pacientes. Es decir, 9.672 pacientes se excluyeron del doble ciego. Se excluyeron más que se incluyeron. Conocemos por la publicación del PARADIGM-HF en el NEJM el perfil de los incluidos, pero NADA SABEMOS acerca del perfil de los excluidos, salvo que la mayoría se excluyeron por no tener suficientemente elevados los PNs, comorbilidad y anormalidades en pruebas no compatibles con los criterios de inclusión/exclusión y por efectos secundarios o anormalidades en pruebas en el "run-in". Sólo los dos co-investigadores principales (el Dr. Packer y el Dr. McMurray) y Novartis, conocen el detalle del perfil de los 9.672 pacientes que no llegaron a incluirse en el doble ciego (todos ellos, por cierto, con IC-FER). Bueno sería saber las diferencias entre el grupo de incluidos y excluidos con respecto a variables como, por ejemplo, edad, sexo, clase de la NYHA, fracción de eyección, título de PNs y comorbilidades de interés (DM, valvulopatías, cardiopatía isquémica, fibrilación auricular, etc.).


El porcentaje de pacientes con IC-FER elegible para Entresto^® no es elevado 
Se acaba de publicar el primer trabajo que indaga esta cuestión (aquí). Se trata de una clínica cardiológica del Reino Unido que recibe pacientes con ICC tanto de médicos de atención primaria como de especialistas de segundo nivel. Tienen 1.396 pacientes con IC-FER. Si se siguen los criterios de inclusión y exclusión de PARADIGM-HF, serían elegibles en primera instancia el 12% de sus pacientes. Si intentan cumplir los criterios de inclusión, especialmente la dosificación de fármacos, el porcentaje sube al 21% al año. Todo ello, considerando como FER ≤40%. Los autores nos recuerdan que en el PARADIGM-HF, el criterio de FER se redujo a los pocos meses de iniciado el ensayo a FER ≤35%. En ese caso, sólo el 6,5% de sus pacientes con IC-FER serían en primera instancia candidatos a Entresto^®. Si no se cumplen determinados criterios de inclusión, especialmente el nivel de PNs y la dosificación de fármacos, estos porcentajes suben. pero claro... eso ya es harina de otro costal.



Conclusiones
1.- Por mucho que el Dr. Packer insista en que hay que cambiar "in a heartbeat" los actuales tratamientos con IECA o ARA2 que llevan los pacientes con ICC a Entresto^®, el "Festina Lente" del comentario editorial debe, de momento, prevalecer.

2.- Tal y como expuse en la entrada previa, hay importantes amenazas a la validez externa del PARADIGM-HF. Y en esa línea, Entresto^® no puede ser considerado todavía un fármaco de primera línea en el tratamiento de cualquier paciente con ICC ni aunque tenga reducida la FE. Con esta condición se excluyeron más pacientes que se incluyeron en el doble ciego del PARADIGM-HF.

3.- En contra de lo que afirma el Dr. Packer en su artículo, hay serios indicios de que a los pacientes incluidos en el brazo de Entresto^® se les bloqueó más intensamente el SRAA. Esto podría explicar, si no toda, parte de la diferencia en reducción de mortalidad favorable Entresto^®. Varios resultados apoyarían un bloqueo más intenso del SRAA en el brazo de Entresto^®.  Por un lado, la mayor ocurrencia de hipotensión (sintomática o no) y la ocurrencia tan inesperadamente elevada de tos (en rango de IECA) en los pacientes tratados con Entresto^®. El más intenso bloqueo se debería, por un lado, a la utilización de valsartan a la dosis objetivo recomendada por las guías (cosa que no ocurrió con enalapril) y, por otro, al refuerzo o amplificación del bloqueo del SRAA que indirectamente proporcionaría sacubitrilo al elevar los PNs mediante la inhibición de la neprilisina.

4.- Han pasado casi tres años de la publicación del PARADIGM-HF y sus autores todavía no han ofrecido una explicación solvente que justifique clínica o epidemiológicamente por qué motivo se impidió llegar, en aquellos pacientes que la toleraran, a una dosis de 20 mg. dos veces al día de enalapril. Es esta la dosis objetivo que figura en la actual Guía de Insuficiencia Cardíaca de la SEC en la que el primer firmante del PARADIGM-HF, el Dr. McMurray, firma como Coodinador Revisor.

5.- Los cardiólogos españoles alcanzan dosis objetivo de IECA (20 mg. dos veces al día en el caso de enalapril) en los pacientes con ICC en entre el 16 y el 22% de los casos, según se incluyan o no los pacientes en fase de titulación. En el CONSESUS toleraron dosis objetivo de enalapril (20 mg. dos veces al día) el 22% de los pacientes. Y todo ello, con un porcentaje de hipertensos del 56% en el caso de los cardiólogos españoles y del 24% en el CONSENSUS. La hiperselección de los pacientes que entraron en el doble ciego de PARADIGM-HF hizo que se seleccionara más de un 70% de hipertensos en esta última fase del ensayo. Con esa prevalencia de hipertensos en los pacientes del doble ciego, ¿qué porcentaje de ellos hubiera tolerado perfectamente los 20 mg de enalapril dos veces al día recomendados por la guía? Desde luego, más que en CONSENSUS y más que lo que consiguen los cardiólogos españoles en la vida real. Sólo hacía falta querer cumplir la guía. Pero no se quiso (en el caso de enalapril, claro). Por lo visto, las guías las hacen los top-doctors para los normal-doctors, y cuando los top-doctors incumplen sus propias guías en un ensayo, entonces les publican dicho ensayo en el NEJM: Honor and glory to the top-doctors.



Y de propina: apasionante discusión sobre PARADIGM-HF
Esta entrada "Let's take a close look at PARADIGM-HF" del Dr. Vidnay Prasad en un blog de cardiología del NEJM desencadenó una apasionante discusión en la que intervinieron, entre otros, los dos co-investigadores principales del PARADIGM-HF (el Dr. McMurray y el Dr. Packer) y, por supuesto, el Dr. Prasad. No se pierdan esta discusión accesible aquí.

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"Entre enalapril y entresto" (las dos entradas en un único documento)